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近日，伊坎西奈山医学院的Stephen Dominy博士团队发现，在阿尔茨海默病（AD）患者的大脑中存在大量导致牙周炎的牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）。又通过小鼠实验证实牙龈卟啉菌进入大脑后释放的一种分泌蛋白才是导致阿尔茨海默病（AD）的关键。随后，他们在人体中还发现抑制该蛋白能够起到治疗AD的作用。此外，该团队还证实，β-淀粉样蛋白具有抗细菌感染的作用。 这个研究可能指导我们透过表象（tau蛋白和β-淀粉样蛋白沉积等），找到AD真正的病因，进而找到治疗AD的办法。相关论文发表在著名学术期刊Science Advance上。 早有证据表明，牙齿脱落、牙周疾病和AD有很深的联系。而牙龈卟啉菌也被认为是β-淀粉样蛋白沉积、痴呆、AD的高危风险因素。一项前瞻性观察研究显示，相比对照组，有慢性牙周炎的患者在6个月内认知能力有明显下降。 并且，科学家还发现牙龈卟啉菌可以在冠状动脉、胎盘及肝脏中定植。而牙龈卟啉菌在人体内横行无忌的原因之一，就是它能分泌一种牙龈蛋白酶。这个牙龈蛋白酶具有帮助细菌定植，压制宿主免疫系统，以及破坏组织等多种作用，并对很多细胞具有毒性。 这项研究的通讯作者Stephen S. Dominy曾经是一名心理医生。在加州大学旧金山分校（UCSF）担任过副教授的他，负责参与治疗受HIV感染的患者。当时，他发现不少患者有相应的失智症症状，而治疗HIV感染的抗病毒药似乎能减轻这些症状。 后来他离开学校开始创业，并成为了一家名为Cortexyme的公司的共同创始人。开始研究阿兹海默病患者脑中的微生物感染痕迹。而他们专注的对象，就是上文中提到的牙龈卟啉单胞菌。这种细菌会分泌一种叫做牙龈菌蛋白酶（gingipain）的蛋白，对神经有毒性。他们猜测，它可能与阿兹海默病的发病有关。 首先，他们分析了因阿兹海默病而去世的患者大脑，寻找牙龈菌蛋白酶的存在。研究人员一共检测了50份AD死者的大脑样本，发现90%的大脑都带有这种毒素，且这种毒素的水平与疾病的严重程度（更多tau蛋白与泛素蛋白）有着正相关性。其次，他们在罹患阿兹海默病的患者的脊髓液中，也发现了来自牙龈卟啉单胞菌的DNA。 阿兹海默病患者的大脑中，同时存在β淀粉样蛋白（绿色）和牙龈菌蛋白酶（红色） 那牙龈卟啉菌到底会不会引起AD呢？ 研究人员通过动物实验进行了验证。他们让小鼠口腔感染牙龈卟啉菌，发现6周后，所有小鼠的大脑中都感染了牙龈卟啉菌，并且引发了β-淀粉样蛋白沉积。有意思的是，他们发现这些β-淀粉样蛋白具有抑制牙龈卟啉菌的作用，印证了之前β-淀粉样蛋白是抗菌斗士的研究。 体外实验也表明，牙龈菌蛋白酶会损伤到tau蛋白。这能在一定程度上解释阿兹海默病患者大脑中的神经原纤维缠结是如何产生的。 小鼠实验中，一款小分子抑制剂展现出了对病理指标的改善效果 接下来的研究看起来则更具有说服力。研究人员们发现，选择性抑制牙龈菌蛋白酶的药物，能有效清除小鼠大脑中的牙龈卟啉单胞菌，效果比普通的抗生素更好。在早期的人类临床试验中，研究中所用到的小分子抑制剂COR388，在初步的临床研究中，有9名AD患者的认知得到改善。 牙龈卟啉菌可能不是导致AD的唯一原因，但从研究者们提供的数据来看，可能也占据了相当的比例。这项研究能转化成治疗阿兹海默病的方法吗？显然，还需要更多临床试验来进行验证。可喜的是，Cortexyme已经开始了策划，并有望在今年开启2/3期临床试验。 从现在开始认真刷牙，勤用牙线，保持口腔健康吧。 论文链接： http://advances./content/5/1/eaau3333 资料来源：学术经纬、奇点网 |
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