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近日，一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中，来自匹兹堡大学的科学家们通过对动物模型和患者组织进行研究鉴别出了肝脏中的一条新型的分子通路，研究者指出，一种常用的抗排斥药物或能被重新定向来治疗特定类型的肝癌。 图片来源：Cell Reports/University of Pittsburgh 研究者Satdarshan Monga说道，我们发现，β-连环蛋白基因发生突变的肝癌或许对雷帕霉素更加易感，而雷帕霉素是一种常用作器官移植过程中的抗排斥药物，这或许就能帮助研究者重新考虑雷帕霉素的新用途，利用其开发治疗肝癌（尤其是耐药性肝癌）的新型疗法。研究者指出，肝脏中中央静脉周围的一系列细胞中常常携带高水平的mTOR蛋白，mTOR蛋白作为对细胞新陈代谢非常重要的营养和能量传感器，其在β-连环蛋白处于活性状态的相同细胞中存在。 大约25%-30%的肝癌都携带β-连环蛋白基因突变，但研究人员并不是非常清楚这些突变如何以及为何会促进癌变细胞生长，因此当研究人员在β-连环蛋白基因突变的肝癌中发现高水平的活性mTOR时，他们就想知道是否这两种蛋白在功能上具有关联性。为了追踪mTOR激活的来源，研究者们开发了一种肝癌小鼠模型，使得小鼠机体中β-连环蛋白基因及名为Met的基因发生突变，随后研究者发现这些小鼠患肝癌的模式与人类非常相似。 当mTOR激活水平增加时，研究者通过对这些小鼠追踪后发现，β-连环蛋白能通过一种名为谷氨酰胺合成酶（GS）的中间酶类来激活mTOR，这些分子通路与能量摄入有关，作为快速生长的癌细胞，其往往能表现出更高活性的谷氨酰胺合成酶和mTOR。研究者Monga说道，这些肿瘤或许具有mTOR成瘾性，激活mTOR就能刺激细胞中蛋白质制造工厂的进程，从而给予癌细胞足够的能量分裂和生长。 当给遗传修饰的小鼠喂食雷帕霉素时，小鼠机体肿瘤的尺寸会下降，而当加入了另外一种抑制Met的药物时，肿瘤几乎被完全杀灭了，这就说明，mTOR在促进肿瘤生长上扮演着关键角色。研究者表示，此前在对肝癌患者的临床试验中并未发现雷帕霉素的明显有益效应，但本文研究结果表明，如果限定于携带β-连环蛋白突变和mTOR成瘾性肿瘤的患者，那么这种疗法或许会非常有效。 当前的干啊疗法能将患者的生存率增加3个月或4个月，因此采用一种个体化疗法来识别最合适的患者或许就能帮助重新定向当前的药物来改善癌症患者的治疗情况。除了治疗肝癌外，本文研究或许还能帮助研究者开发出新方法，有效减少接受肝脏移植的某些患者机体中癌症复发的风险。 最后研究者Monga说道，肝脏移植患者通常会给予雷帕霉素或一种不同的免疫抑制剂，利用雷帕霉素作为优先的抗排斥药物或能让β-连环蛋白突变和mTOR成瘾性肿瘤患者获益，后期我们还将继续深入研究检测雷帕霉素在治疗肝癌以及抑制肝脏移植患者疾病复发上的作用效果。相关研究由NIH等机构提供资助。 原始出处：Adeola O. Adebayo Michael, Sungjin Ko, Junyan Tao, et al. Inhibiting Glutamine-Dependent mTORC1 Activation Ameliorates Liver Cancers Driven by β-Catenin Mutations. Cell Metabolism, 2019; DOI: 10.1016/j.cmet.2019.01.002 Cell：细胞治疗领域观察者 |
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