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对于许多大型制药公司研发部门的高管而言，放弃艰辛的工作，转而去生物科技初创企业或者风险投资机构似乎是一种不错的选择。然而，Saurabh Saha博士恰恰与绝大多数人的想法相反，他从风险投资机构Atlas Ventures跳槽到百时美施贵宝，并担任其全球转化医学负责人。Saurabh Saha博士曾担任麦肯锡公司制药顾问、诺华公司新适应症发现部门负责人、生物制药公司Delinia（2017年被新基收购）CEO。但是，目前在百时美施贵宝，他的工作是负责降低药物从确定靶点到最终获批过程中的研发风险。
近日，顶级学术期刊Nature Reviews Drug Discovery邀请到百时美施贵宝高级副总裁、全球转化医学负责人Saurabh Saha博士接受专访。在采访中，Saurabh Saha博士向我们讲述了新工具为肿瘤免疫治疗领域带来的机会，以及他重新回归大型制药企业的原因。
问：作为百时美施贵宝（BMS）的全球转化医学负责人，您的工作重点将会集中在哪些方面？
Saurabh Saha博士：在过去15年的时间里，有个显而易见，却一直被忽略的问题是，我们无法详细的阐明所选择的治疗靶点，与最终研发出来的药物分子之间相互作用的确切机制，并以此来预测药物是否具有临床疗效。绝大多数时候我们还是需要基于临床经验主义来进行判断。而这正是目前我们转化医学部门需要解决的难题：我们想要掌握药物是否作用于治疗靶点，起到了应有的生物学作用，并最终影响了疾病的进程。但是，药物是否真正起效是一件非常难判断的事情，因为当前我们既没有合适的检测工具来判断治疗效果，也没有合适患者样本来回答这个问题。
问：您是如何考虑在BMS完成这些工作的？
Saurabh Saha博士：在过去的9个月的时间里，我们通过将公司内部各派团体重组为“伞式组织”，来构建转化医学部门。这个团体提供从确定靶点到药物最终获批过程中的端到端（end-to-end）技术指导。
首先，有一个小组将参与研发工作。在确定治疗靶点以及研发出相应药物的同时，这个小组将负责识别反应性最好的患者，并确定药物最佳适应症。通过患者样本、计算机数据以及尽可能多的外部数据（学术机构合作和真实世界数据），这个小组将作出有效决策。
其次，将有另外一个小组负责研究临床试验中，药物进入人体后所发挥的确切机制。这个小组将确保我们拥有人体试验良好的药效学指标、了解我们靶向的通路以及调节通路所造成的所有不同后果。以肿瘤免疫治疗为例，他们将研究药物是否造成T细胞水平升高，或调节性T细胞水平降低。这个小组将通过密集的生物标志物分析来通过患者样本作出假设，他们的任务是在我们投入大量资源和开展大型临床试验之前开展“机会窗”研究，并确保药物具有想象中的效果。
第三组工作小组负责将影像学、蛋白质组学、病理学、基因组学、生物信息学以及其他凡是能想到的学科技术，部署到我们所有治疗领域的临床试验中。这个小组将获得非常庞大的数据，而这在2年前是无法想象的。但是现在他们可以通过交叉试验比较，来对某种适应症进行深入的研究，并通过多种不同技术所产生的数据来提出有趣的设想供给研发团队。
最后，我们还拥有一个负责诊断的小组。一提到转化医学，绝大多数人想到的就是生物标志物和伴随诊断，而这也恰恰是这个小组工作的内容，即探索伴随诊断是否真的能帮助选择药物反应性最佳的患者群体。
以上这些小组同样也和我们的商业团队密切合作。因此，在转化医学部门，药物研发人员、转化医学人员、早期研发人员、后期研发人员以及商业人员齐聚一堂，把控全局。
问：尽管BMS和其它一些企业对于转化医学的关注度在不断增加，但是我们也可以看到，近来尤其是肿瘤免疫治疗领域的临床研究遭遇了不少的挫折。无论是IDO抑制剂的近期失败，还是CD122偏向激动剂（Nektar公司）联合纳武单抗（BMS）的期望降低，这是否都反映出了免疫疗法研发步伐过快，并且未经历足够长时间的转化阶段？
Saurabh Saha博士：我非常赞同这一个观点。大家知道，动物模型并不能非常有效的预测药物最终作用于人体的治疗效果。在过去的这些年来，我们在动物研究上花费了大量的金钱，但最终回归到人体结果常常令人失望。这就回到了一开始我所说的，我们要详细的了解新药与人体之间相互作用的确切机制。
近期肿瘤免疫治疗领域遭遇的一些失败正是由于企业研发步伐过快导致。PD1抗体以及CTLA4抗体药物的研发成功，让大家误认为凭借临床经验主义能够获得其它同样具有良好疗效的药物。但事实情况是，我们很难见到二代免疫治疗药物具有单药活性，而将这些药物与PD1抗体主流药物联合应用后，一小部分患者却出现了渐进性改善。那这究竟是因为偶然性，还是因为PD1抗体药物发挥的作用，还是因为联合治疗发挥的作用就成了一个非常难回答的问题，我们并不能很好区分每种因素在治疗中扮演的角色。
怎么样才能解决这个问题？这也是在过去的5年时间里我们所一直面临的挑战。我们所做的就是通过转化医学团队开展广泛的病理学活检和大量的生物标志物分析，并且通过我们所拥有的不同学科技术手段来掌握药物在人体内产生的生物活性作用。我们通过每种可能的途径来观察T细胞的变化。
问：这听上去更像是经验之谈，有没有更多基于理论的部分？
Saurabh Saha博士：经验和理论都非常重要。我们知道联合不同的免疫治疗药物以及预测患者的治疗效果有多难。因此，在开展PD1抗体药物联合研究前，我们需要更加全面的了解单种药物的活性特征。但同时，我们也会利用一些复合生物标志物的检测来达到像你所说的，从理论上更好的搭配肿瘤免疫治疗药物组合。
举个例子，随着近几年认识的进步，如今我们看待肿瘤主要是看其两个方面，抗原性（肿瘤产生抗原的能力）和炎性，这两个方面都是治疗效果的独立预测因素。对于肺癌患者而言，他们具有较高的肿瘤突变负荷（TMB）和较高水平的炎性特征，可能单种PD1抗体药物治疗就已经足够了；而对于其他类型肿瘤，如果患者的TMB评分较高，而炎性评分较低，可能就需要两种免疫制剂联合治疗；而对于低抗原性以及低炎性水平的肿瘤而言，患者可能需要先考虑通过药物来提高肿瘤的炎性水平。
这就又回到了我先前的所说的，我们需要详尽的了解每种新型药物发挥作用的确切机制。
问：在之前召开的美国癌症研究协会年会（AACR）上，“精准医学”是否被过度炒作这一话题引起了热烈讨论。事实上，目前仍然只有少数癌症患者（6.6％）受益于基因组学指导的治疗。您对此有何看法？
Saurabh Saha博士：我经历了化疗治疗癌症的时代，那个时候根本没有基于基因组学的患者分层。我也亲眼见证了靶向治疗的时代，从2000年初的伊马替尼和EGFR抑制剂开始，医师只需要对患者的一些致癌基因进行简单的测序，就能够判断是否应服用酪氨酸激酶抑制剂。在这两种背景下，患者通常只能获得持续时间相对较短的治疗效果，而后便会复发。现在，我们进入了精准治疗的时代，BMS也在早前宣布Nivolumab联合Ipilimumab对于高TMB患者治疗效果良好。
在我看来，肿瘤免疫治疗时代的开始，根本在于生物标志物PDL1，这项技术可以追溯到70多年前，依托于PDL1的水平选择患者并进行治疗。而现在我们至少已经跨越到了二代测序，利用TMB作为肿瘤突变的定量检测方法，并以此来预测患者的治疗效果。
这是一种对数式的发展曲线，而我相信我们很快就能加快其发展过程，技术最终将追上科学的步伐。
问：我们经常可以看到，大型制药公司的研发高管跳槽到生物技术公司或者风投机构。是什么促使您作出相反的选择？
Saurabh Saha博士：我想为患者作出更多有益的贡献。随着近几年科学技术的飞快进步，目前的检测技术已经能够解决一些我们所要面对的问题。我们现在能够在所有的临床试验中对患者进行TMB检测，我们能够开展蛋白质组学检测、RNA测序、影像学检测等等，现在我们可以做到在2-3年前完全不能想象的事情，这个时候进入药企时机恰好成熟。 参考资料： Nature Reviews Drug Discovery doi:10.1038/nrd.2018.127 ——本期完—— 我们（医世象，微信ID：medhealife） 致力于癌症、慢病、妇幼等领域的科研成果报道，以及科普知识的传播； 关注于肿瘤、妇幼、病理、检验、内科等科室的最新资讯及政策指导； 为医生、患者以及相关科研机构人员提供最新的实讯； 为医学惠民贡献一份力量。 |
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