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帕金森病及其它突触核蛋白病 自主神经功能障碍的治疗系列讲解   中国有句俗语：“民以食为天！”也有说法：“药补不如食补”。但是对于帕金森综合征等突触核蛋白病的患者而言，在疾病发展过程中，会出现吞咽及胃肠道的功能障碍问题，吃饭成了令人头痛的问题。因此，改善患者的吞咽和胃肠道功能，提高患者的生活质量，也是治疗的一部分。本期则重点讲解《吞咽及胃肠道功能障碍》。如果您在阅读过程中有任何问题，可在文章最下方留言，让我们的医生知道您的问题，倾听您生活中的困惑。 开始阅读之前，建议您先完成下面的简单小问卷，以了解您的胃肠道问题。 第 2 篇 吞咽及胃肠道功能障碍 突触核蛋白病患者的胃肠道功能从咀嚼到排便都会存在各种不同程度的问题，上消化道症状（如食道运动障碍和胃轻瘫）和下消化道症状（如便秘）在帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩患者中普遍存在，且影响患者的生活质量。 食道运动障碍包括吞咽困难、流涎。吞咽困难与路易体病的严重程度密切相关。35%的帕金森病人和73%的多系统萎缩病人均会出现。吞咽效率及频率的减低可导致50%-60%的帕金森病和多系统萎缩患者出现唾液过多（流涎），晚期尤著。吸入性肺炎是吞咽困难最严重的并发症，并且是导致突触核蛋白病患者死亡的常见诱因。路易体病及多系统萎缩患者普遍存在胃轻瘫（胃排空延迟），致其出现恶心、早饱、胃潴留和腹胀。  路易体痴呆 图片来源于网络 便秘是最常见的自主神经胃肠道症状，高达90%的帕金森病和80%的MSA患者均有此问题。同时，便秘也是帕金森病和路易体痴呆运动症状期前常见的自主神经功能障碍，在多系统萎缩运动症状出现前亦可存在。帕金森病和多系统萎缩患者便秘容易导致肠扭转、假性肠梗阻、巨结肠、粪便嵌塞及溢出性腹泻等并发症。  吞咽困难及流涎的治疗 01  吞咽困难治疗  体位、行为改变 轻中度吞咽困难病人可通过体位改变、行为改变（如少食慢咽）及食物粘稠度（液体增稠剂）调整而获益。 呼气肌训练和视频辅助吞咽训练 呼气肌训练和视频辅助吞咽训练对帕金森及多系统萎缩吞咽障碍患者可能有效。 食道远端肉毒毒素注射 食道远端肉毒毒素注射对改善帕金森病患者食管性吞咽困难有一定疗效。 食道远端肉毒毒素注射 食道远端肉毒毒素注射对改善帕金森病患者食管性吞咽困难有一定疗效。 流涎的治疗 口服格隆溴胺 口服格隆溴胺（1mg，每日2次）可用于帕金森病流涎症状的短期治疗，且疗效肯定。 副作用：包括口干、尿潴留、便秘和视物模糊。 抗胆碱能药物的局部使用 如舌下阿托品滴剂或异丙托溴胺喷雾，尽管目前有效性证据尚不充分，但因其无系统性副作用，仍不失为一种备选治疗方式。 唾液腺肉毒毒素注射 可明显改善帕金森病患者的流涎症状，但通常间隔3-6个月后需再次注射。 行为修饰 行为修饰（如指导病人在特定时间时认真吞咽其唾液）和放疗在帕金森和多系统萎缩患者的一些小型研究中被证明有效。 温馨 提醒 舌骨上肌神经肌肉电刺激疗法较行为/体位修饰治疗并无优势；多巴胺能药物及DBS手术疗效目前尚存争议；气管造瘘术及喉关闭术对多系统萎缩吞咽障碍患者的疗效尚有矛盾。 如吞咽困难十分严重，需告知病人应尽量避免经口进食，并建议行胃造瘘置管，以保证足够的营养及水分摄入，并减少误吸风险。 胃轻瘫的治疗 02  胃轻瘫 图片来源于网络 胃轻瘫治疗的主要目标是为了缓解症状、改善营养不良并尽快恢复经口进食。饮食结构调整，如低脂少量多餐和液体营养液均可改善胃轻瘫。 胃动力的调控是复杂的，胆碱能、多巴胺能、5-羟色胺能和胃动素受体均对胃动力有调节作用。因此，胃轻瘫的药物治疗包括多巴胺阻滞剂、胆碱能增强剂、5-羟色胺激动剂和胃动素受体激动剂，然而上述药物的疗效尚未在帕金森病患者中进行临床对照试验验证。 多巴胺 受体阻滞剂 胃动素 受体激动剂 5-羟色胺 激动剂 其它治疗 D₂受体阻滞剂可同时具有中枢及外周活性。中枢和外周多巴胺受体阻滞剂包括甲氧氯普胺（商品名胃复安）、伊托必利和左舒必利（后两种未在美国获批使用）。 副作用 中枢神经系统副作用，包括加重帕金森症、运动障碍及低血压，因此被禁用于帕金森综合征和自主神经衰竭患者。此外，甲氧氯普胺可延长QT间期并增加心律失常的风险。多潘立酮（商品名吗丁啉）这种多巴胺受体阻滞剂，虽不作用于中枢，但因其有可能增加QT间期，并未在美国获批使用。但其在欧洲及加拿大均有售。 温馨 提醒 国际帕金森和运动障碍协会基于帕金森病非运动症状的循证医学的回顾性研究发现，多潘立酮治疗胃轻瘫可能有效。 多巴胺 受体阻滞剂 胃动素 受体激动剂 5-羟色胺 激动剂 其它治疗 胃动素是胃M细胞分泌的一种激素，通过平滑肌中的胃动素受体刺激胃的运动。 红霉素是一种被广泛使用的抗生素，可刺激胃动素受体进而产生强大的促胃肠动力作用。虽然口服红霉素可增加胃排空速度，但其效能仍不及静脉制剂。静脉使用红霉素的剂量为3mg/Kg，每8小时一次。口服红霉素剂量为10mg，3次/日。 副作用 可能的副作用包括腹痛和抗生素耐药。 红霉素的副作用包括胃肠道毒性、耳毒性、抗生素耐药和QT延长。红霉素是一种强效细胞色素P450抑制剂，应用时需慎重考虑以避免药物相互作用。阿奇霉素与红霉素疗效相当，且亦会延长QT间期并导致心律失常，但其半衰期更长，胃肠道副作用更小及药物相互作用更少。 温馨 提醒 人工合成的非抗生素类胃动素受体激动剂，如卡米西纳，目前尚在进行临床试验。 多巴胺 受体阻滞剂 胃动素 受体激动剂 5-羟色胺 激动剂 其它治疗 用于治疗便秘的高度选择性5-羟色胺激动剂（莫沙必利或普卢卡必利），虽然未在美国获批使用，但在世界其它区域如欧洲、亚洲和南美均被获批使用。虽然它们对胃轻瘫是否有效尚待进一步系统研究，但是它们的高度选择性并对心脏钾离子通道作用不大，目前尚无心血管副作用的报道。 温馨 提醒 两种可增加胃动力的非选择性5-HT4 激动剂（西沙必利和替加色罗）由于其可致QT间期延长及心脏缺血，在美国及亚洲已被禁用，在欧洲则被严限使用。 多巴胺 受体阻滞剂 胃动素 受体激动剂 5-羟色胺 激动剂 其它治疗 M受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂 M受体激动剂（氨甲酰甲胆碱）和乙酰胆碱酯酶抑制剂（如吡斯的明）可以增加食管下段括约肌压力并促进胃窦部收缩进而可能用于胃轻瘫的治疗。 尼扎替丁 尼扎替丁，一种具有抗胆碱酯酶活性的H2受体拮抗剂，可促进胃排空。 幽门肉毒毒素注射 内镜下幽门肉毒毒素注射已在少量帕金森病患者中试用。 STN-DBS STN-DBS可改善帕金森病患者的胃排空。胃电刺激可被考虑应用于严重及难治性胃轻瘫。 温馨 提醒 饥饿素受体激动剂目前尚在进行临床试验研究。 便秘的治疗 03 目前尚缺乏突触核蛋白病便秘治疗的指南共识。 便秘治疗的手段包括非药物治疗、去除加重因素（如阿片类药物）、补充纤维素、大便软化和药物治疗。对于严重便秘患者尚需灌肠和人工通便。 非药物治疗手段 一项临床对照试验发现，发酵后含益生菌的奶制品可以改善帕金森病患者的便秘。 其它未经过临床研究证实但仍较推荐的饮食调整包括：每日定点进餐、增加高纤水果蔬菜、初榨橄榄油、全麦面包或全麦谷类的摄入，同时还需多饮水（每日2.0-2.5L）及适度运动。 对于严重便秘患者尚需灌肠和人工通便 药物治疗手段 容积性泻剂及渗透性泻剂 刺激性泻剂 氯通道活化剂 5-羟色胺激动剂和其它 容积性泻剂及渗透性泻剂 刺激性 泻剂 氯通道 活化剂 5-羟色胺激动剂和其它 口服膨胀剂（纤维补充剂如车前草或甲基纤维素）可做为日常饮食调整及非药物治疗的添加治疗。其中，车前草是唯一被研究过，且在一项帕金森病患者随机试验中被证实可明显增加排便频率的口服膨胀剂。 温馨 提醒 服用口服膨胀剂需补充足够水分，否则会加重便秘。 渗透性泻剂（聚乙二醇、镁剂、多库酯钠和乳果糖）可通过渗透性将水转移至胃肠道腔内而软化粪便。其中有些药尚可直肠给药。 在一项对照试验研究中发现聚乙二醇可明显增加帕金森病患者的排便频率，且国际帕金森和运动障碍协会基于帕金森病非运动症状的循证医学的回顾性研究认为其可能有效。 副作用 副作用通常局限于轻微胀气、恶心，偶有腹泻。 容积性泻剂及渗透性泻剂 刺激性 泻剂 氯通道 活化剂 5-羟色胺激动剂和其它 刺激性泻药（比沙可啶、匹可硫酸钠和番泻叶）通过化学刺激诱导液体和氯化钠的分泌和结肠蠕动来激活胃肠道粘膜。 副作用 副作用包括盐过载、低钾血症和蛋白丢失性肠病。虽然初步的观察提示长期应用可能会导致ENS损害，但生物学证据和指南表明刺激性泻药对慢性便秘是安全有效的。 容积性泻剂及渗透性泻剂 刺激性 泻剂 氯通道 活化剂 5-羟色胺激动剂和其它 氯通道活化剂在美国、欧洲及亚洲均被获批用于慢性便秘的治疗。 氯通道活化剂 鲁比前列酮 利那洛肽 Plecanatide 鲁比前列酮 鲁比前列酮是一种作用于局部的氯离子2型通道激活剂。一项纳入52名帕金森病患者的随机安慰剂对照临床试验中发现，鲁比前列酮 24ug，2次/日较安慰剂可明显改善便秘并增加每日排便次数。 副作用 副作用很轻微，通常是间歇性腹泻。其它在对照组中报告的副作用包括恶心和头痛。 利那洛肽 利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶2C受体激动剂。鸟苷酸环化酶的激活可导致以下代谢级联，通过CFTR受体（囊性纤维化中受影响的受体）增加氯和HCO3的分泌。此外，利纳洛肽还能增加平滑肌收缩促进肠蠕动，并减少结肠传入性感觉神经元的激活，理论上减少胃肠道疼痛。虽然尚未在突触核蛋白病患者中进行具体研究，但在慢性便秘患者中进行的随机安慰剂对照试验显示，每日早餐前30分钟服用290或145ug的利钠洛肽可显著增加每日的自发肠道蠕动。 副作用 潜在的不良事件包括腹泻、腹胀和和胃肠胀气。 Plecanatide Plecanatide是另一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂，在安慰剂对照随机试验中亦显示出可增加自发肠蠕动的疗效。美国FDA于2017年批准其用于慢性特发性便秘的治疗，并有可能在突触核蛋白病患者中被证实有效。 容积性泻剂及渗透性泻剂 刺激性 泻剂 氯通道 活化剂 5-羟色胺激动剂和其它 5-羟色胺激动剂和其它 西沙必利和替加色罗 普卡必利和莫沙必利 新化合物如回肠胆汁酸转运抑制剂elobixibat和作用于中枢的饥饿素受体激动剂relamorelin 西沙必利和替加色罗 西沙必利和替加色罗均是5-HT4受体激动剂，对改善帕金森病患者便秘有效，但由于其严重的不良反应在很多国家被停用。 普卡必利和莫沙必利 普卡必利和莫沙必利是具有部分4-HT3拮抗剂活性的高亲和力5-HT-4受体激动剂（在欧洲、亚洲和南美的一些国家有售，但在美国没有）。一项纳入14例帕金森病患者的开放标签研究中表明莫沙比利可改善便秘。 elobixibat和relamorelin 新化合物如回肠胆汁酸转运抑制剂elobixibat和作用于中枢的饥饿素受体激动剂relamorelin，均在进行临床试验。一项单中心随机双盲安慰剂对照试验发现，连续14日每日1次或2次relamorelin皮下给药较安慰剂可明显改善便秘并增加结肠运动。 |
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