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协和神经肿瘤周刊 第8期 神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，二甲双胍是一款降糖药，现在这款老药在脑胶质瘤治疗中越来越显示出出人意料的生机。 2019年1月，肿瘤类Q1分区的杂志International Journal of Cancer（IF=7.36）发表了来自德国雷根斯堡大学医学中心Corrina Seliger教授团队关于二甲双胍“老药新用”的一篇回顾性研究报道。 这项共纳入了1093名高级别胶质瘤患者的回顾性研究显示，WHO III级胶质瘤患者使用二甲双胍治疗后会获得更为理想的预后。更令人惊喜的是合并IDH突变的患者预后情况更好。 胶质瘤是成年人中最常见的原发颅内恶性肿瘤，而高级别胶质瘤（包括WHO III级及IV级胶质瘤）在其中占了很大的比例。对于高级别胶质瘤，目前的治疗方案仍以手术切除，术后放化疗的联合治疗为主，同时，包括靶向治疗、免疫治疗和肿瘤电场治疗等相关新兴治疗手段目前亦在不断深入研究过程当中。然而，虽然治疗手段在不断更新，对生存期的延长效果却很有限。 因此，近年来，“老药新用”的相关研究便不断涌现。在上一篇关于“老药新用”的报道中，我们关注了一项发表于2018年的关于二甲双胍、美金刚和甲氟喹应用于治疗的胶质瘤的I-II期临床研究（详见：协和神外| 胶质瘤老药新用再显生机 美国一项替莫唑胺联合美金刚 甲氟喹及二甲双胍的I-II期研究结果积极） 本次我们重点关注一篇近期发表的关于二甲双胍在高级别胶质瘤患者当中的应用与患者生存期的关系的回顾性研究。 疾病背景及药物介绍： 在中枢神经系统(CNS)的所有原发肿瘤中，高级别胶质瘤（HGG）占绝大多数，而其中最常见、最具侵袭性的多形性胶质母细胞瘤(GBM，WHO Ⅳ级胶质瘤)经标准方案治疗，其平均总生存期目前仅为14.6个月，可见治疗效果不甚理想；药物再利用是一种在标准方案的基础上研究出来的新兴治疗手段，其可能对患者产生进一步的生存获益。 二甲双胍是目前使用最广泛的口服降糖药物之一，研究发现，它能够在体外和体内抑制胶质瘤细胞的增殖和侵袭性行为，并能够通过细胞凋亡或细胞自噬的方式诱导肿瘤细胞死亡。 既往曾有研究者对使用二甲双胍治疗与否的GBM患者的生存情况进行了研究：一项包含276名患者的回顾性队列研究结果显示，经二甲双胍治疗的合并糖尿病的GBM患者，其无进展生存期更长(10.13个月vs 4.67个月)，但这一相关性在进一步的多因素分析当中并未被进一步证实。 第二次回顾性队列研究纳入了988例患者，结果显示合并糖尿病并使用二甲双胍治疗的GBM患者有显著的生存优势(HR为OS=0.51，p=0.09)。 目前，正有多项临床试验在对二甲双胍辅助治疗胶质瘤患者的有效性进行评估(NCT 02780024，NCT 02149459，NCT 02780024，NCT 02496741)。 方法： 基于目前已存在的强有力的生物学证据，并考虑到以往关于二甲双胍在高级别胶质瘤患者当中治疗效果的研究尚较少，故本研究使用了大量基于前瞻性研究收集的数据进行了回顾性队列研究。 这项回顾性研究纳入了1998年至2013年间在德国雷根斯堡(Regensburg)地区诊断为高级别胶质瘤的1093名患者，其中231名患者为WHO III级胶质瘤，862名患者为WHO IV级；其中合并糖尿病的高级别胶质瘤患者177人，在所有糖尿病患者中，55名患者使用二甲双胍治疗，34名患者使用磺脲类药物治疗，55名患者使用胰岛素治疗，26名患者使用格列酮类药物治疗，7名患者使用其他降糖药物治疗；在55名使用二甲双胍控制血糖的患者中，32名仅使用二甲双胍单药治疗，23名使用二甲双胍联合其他药物治疗。 研究结果： 结果发现使用二甲双胍与更好的OS（HR = 0.62; 95% CI = 0.44–0.89）和PFS（HR = 0.71; 95%CI = 0.50–1.00）相关，而其他降糖药物的使用并未发现此联系。 从原发肿瘤的WHO分级进行分析可得出结论，二甲双胍的应用仅与WHO III级胶质瘤OS及PFS的延长显著相关(HR for OS = 0.30，95% CI = 0.11–0.81；HR for PFS = 0.29，95% CI = 0.11–0.78)，与WHO IV级的胶母细胞瘤无显著相关（HR for OS = 0.83，95% CI = 0.57–1.20；HR for PFS = 0.85，95% CI = 0.59–1.22）。 研究进一步对患者的IDH突变情况进行了分析研究，结果发现合并IDH突变的患者预后情况更好，而IDH野生型的患者，其预后则与二甲双胍的使用无显著相关。 结论： 综上，研究发现，WHO III级胶质瘤患者使用二甲双胍治疗后会获得更为理想的预后，而在二甲双胍正式进入临床使用之前，进一步的随机对照临床试验是必不可少的；同时，进一步的研究也将有助于对IDH突变的患者对二甲双胍的治疗敏感性提高的机制作出进一步的解释。 北京协和医院外科学专业三年级硕士研究生 王雅宁 北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后 医生或患者联系我们请扫描二维码或发邮件到53880941@qq.com |
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