一种外用药物喷雾剂的制作方法

专利名称：一种外用药物喷雾剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物喷雾剂，特别是涉及一种由挥发性成分为药效物质加入适合的辅料制成的外用喷雾剂。
背景技术：
薄荷油为双子叶植物药唇形科植物薄荷或家薄荷的鲜茎叶经蒸馏而得的芳香油。为无色至淡黄色或绿黄色的油状液体，具有纯酸的薄荷香气，带辛辣而清凉，有强烈的窜透性。存放日久则色渐变深，质渐变粘。-油中主要含l-薄荷醇(l-menthol)约77％-87％，其次含l-薄荷酮(l-menthone)约10％。另含异薄荷酮(isomenthone)、胡薄荷酮(pulegone)、乙酸癸酯(decylacetate)、乙酸薄荷酯(menthyl acetate)、苯甲酸薄荷酯、α-蒎烯、戊醇-3、β-蒎烯、β-侧柏烯(β-thujene)、己醇-2、d-月桂烯(d-nyrcene)、宁烯、辛醇-3、桉叶素(cineole)和α-松油醇(α-terpineol)等。药性辛，凉，无毒。归经肺，肝经。功效疏风，清热。性味分类解表药。主治外感风热，头痛目赤，咽痛，齿痛，皮肤瘙痒。在医药上有驱风、消炎、镇痛等药效，具有兴奋止呕、抗抑郁作用。薄荷油外用，能刺激神经末梢的冷感受器而产生冷感，并反射性地造成深部组织血管的变化而起到消炎、止痛、止痒作用。用于皮肤或粘膜产生清凉感以减轻不适及疼痛。体外试验薄荷煎剂对单纯性疱疹病毒、森林病毒、流行性腮腺炎病毒有抑制作用，对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌、卡他球菌、肠炎球菌、福氏痢疾杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等有抑菌作用。
薄荷脑为薄荷油中得到的一种饱和的环状醇，为无色针状或棱柱状结晶或白色结晶性粉末；有薄荷的特殊香气，味初灼热后清凉。比旋度为-49°至-50°。药典记载薄荷具有清凉止痒、消炎止痛等功效，薄荷脑具有局部止痛和止痒的药理作用。薄荷脑能选择性地刺激人体皮肤或粘膜的冷觉感受器，产生冷觉反射和冷感，引起皮肤粘膜血管收缩(实际上皮肤温度仍保持正常)，对深部组织的血管也可引起收缩而产生治疗作用。局部应用时，有促进血循环及消炎、止痒等作用，可用于消炎、止痒、止痛、蚊虫叮咬、减轻浮肿等。薄荷脑在复方制剂中内服可缓解局部炎症(咽喉炎)及辅助治疗感冒，并有健胃、驱风作用。
樟脑(camphor)为一种右旋性酮。纯品为雪白的结晶性粉末，或无色透明的硬块。气芳香浓烈刺鼻，味初辛辣，后清凉。药性辛，热，有小毒。归经心，脾，肝经。功效通窍，杀虫，止痛，辟秽。局部作用樟脑涂于皮肤有温和的刺激及防腐作用。用力涂搽有发赤作用；轻涂则类似薄荷，有清凉感，此乃由于刺激冷觉感受器的作用。它还有轻度的局部麻醉作用。临床上用樟脑搽剂有镇痛、止痒作用。
桉叶油为桃金娘科植物蓝桉，樟科植物樟或上述两科同属其他植物经水蒸气蒸馏得到的挥发油。为无色或微黄色的澄清液体；有特异的芳香气，微似樟脑，味辛、凉；贮存日久，色稍变深。本品在70％乙醇中易溶。相对密度应为0.895-0.920。折光率应为1.458-1.468。主要组成为桉叶油素(65-85％)、蒎烯、莰烯、水芹烯等。具有消炎杀菌，杀螨虫，解痉止痛、利尿退烧、祛痰、降血糖等作用。适用与流行性感冒、发烧、咽喉炎、咳嗽、鼻窦炎、支气管炎、糖尿病、风湿酸痛，以及一些传染病，如猩红热、痢疾、伤寒湿疹、疱疹、烫伤、疮痛溃疡等。
丁香油为桃金娘科植物丁香的干燥花蕾中提取的挥发油，油中主要含有丁香油酚(Eugenol)、乙酰丁香油酚、β-石竹烯(β-Caryophyllene)、律草烯(Humulene)、苯甲醇及胡椒酚(Chavicol)等。丁香叶油为从丁香叶中提出的挥发油，丁香油与丁香叶油的成分相似(《中国现代研究与应用》第一卷)。丁香酚是丁香油及丁香叶油中主要有效成分之一。有报道丁香能抑制葡萄球菌及结核杆菌的生长，丁香油及丁香酚在一定浓度下，于试管内能完全阻止布氏杆菌的发育，对同心性毛癣菌、嗜血杆菌、百日咳杆菌及部分真菌亦有抑制作用，且这类菌对丁香油及丁香酚无耐药性；丁香油还有驱虫、镇静、镇痛、局部麻醉等作用(《中药现代研究与应用》第一卷)。而丁香油本身也可做为透皮促进剂，促进其它药物的透皮吸收。
桂皮油桂皮油主要成分为肉桂醛(即桂皮醋，Cinnamaldehyde)约75％～95％，以及肉桂酸、乙酸桂皮酯、乙酸苯丙酯和苯甲醛等。抗菌作用对多种致病性皮肤真菌有抑制作用。
氨水吸入或口服，可刺激呼吸道或胃粘膜，反射性兴奋呼吸和循环中枢。昏迷、醉酒者吸入氨水有苏醒作用，对昏厥者作用较好。外用配成25％搽剂作为刺激药，尚有中和酸的作用，用于昆虫咬伤等。
目前市场上的喷雾剂品种很多，中药成方制剂中收载的喷雾剂品种有烧伤喷雾剂、口腔炎喷雾剂、烧伤净喷雾剂；中药地标升国标中收载的喷雾剂品种有口鼻清喷雾剂、口洁喷雾剂、金喉健喷雾剂、复方一枝黄花喷雾剂、开喉健喷雾剂、开喉健喷雾剂(儿童型)、鼻宁喷雾剂、伤风净喷雾剂、筋骨伤喷雾剂、伤科灵喷雾剂、酸痛喷雾剂、双虎肿痛宁喷雾剂、肿痛舒喷雾剂、新力正骨喷雾剂、伤复欣喷雾剂、烧烫宁喷雾剂、复方青蒿喷雾剂、妇肤康喷雾剂。经检索，未见以薄荷脑、薄荷油、樟脑、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水共同作为药效成分的喷雾剂。
制备喷雾剂常用的溶剂为乙醇和水，然而由于药物有效成分的性质不同，须选择特定的可药用溶剂及其它附加剂制备成溶液型喷雾剂、乳液型喷雾剂或混悬型喷雾剂，适宜的辅料可使药物发挥最佳药效。
薄荷脑、薄荷油、樟脑、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水均为挥发性药物，若简单以喷雾形式给药易使药物挥发，这可能是此类挥发性物质较少做成外用喷雾剂且通过经皮吸收产生药效的原因之一。而本发明筛选了特定的辅料，减少了药效物质的挥发，达到了良好的喷雾状态，使药效物质能够发挥最佳药效。
目前，由薄荷脑、薄荷油、樟脑、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水组成外用制剂有软膏剂、搽剂两种剂型。其中软膏剂为清凉油(见《中华人民共和国卫生部药品标准》第一册)，具有清凉散热，醒脑提神，止痒止痛的功效，用于伤暑引起的头痛，晕车，蚊虫叮咬。其状态为淡黄色软膏，使用时涂擦于患处。在清凉油软膏中，药效物质不容易从基质中释放出来，导致了药物起效缓慢，不能够达到速效的目的。而且清凉油软膏放置一段时间后，颜色变深且性状变硬，其有效成分的释出更受到限制。使用时需要借助手指或其他工具涂抹，很难做到涂抹均匀，给药剂量不准确，既不方便又不卫生。
搽剂为液体清凉油(见《国家中成药标准汇编》中药地方标准上升国家标准部分内科肺系分册)其状态为棕红色液体，使用、功能主治与清凉油相同。液体清凉油中，药效物质容易从基质中释放出来，起效比清凉油软膏软膏更为迅速。但由于药效物质均具有挥发性，在使用过程中的大量挥发导致药物不能持久发挥药效。同时处方中的氯仿对人体有较大毒副作用，由于其对中枢神经系统的抑制作用，及对肝脏、肾脏、心脏、眼睛及皮肤毒性，在现代医药学上已做为II类毒性溶剂限制使用。而且这种剂型在使用中也存在着剂量不准确、使用不方便等问题。

发明内容
为了使药效物质能够快速、持久的发挥药效，同时能够方便给药，本发明制备了该外用药物喷雾剂。
本发明通过粘度测定、喷雾粒径测定、透皮试验，优选了可药用溶剂。选择了透过角质层快，喷雾性状好溶剂。另外本发明通过透皮试验筛选，加入了成膜剂。给药后，在皮肤表面形成一层药膜储库，使药物不断地透过角质层，进入皮肤活性组织发挥药效。这层药膜显著减少了药物的挥发，使药物持久发挥药效。另外皮肤表面的药膜增加了皮肤的水合作用，使药物透过角质层进入皮肤活性组织的速度加快，使药物快速发挥药效。本发明克服了软膏剂药物从基质不易释放，导致的药物起效缓慢的缺点，又克服了搽剂中药物挥发，导致的不能持久的发挥药效的缺点。同时喷雾形式给药使用上更加方便，不需要涂抹，只需轻轻一按，即可均匀给药。由于喷雾剂可以采用定剂量的手动泵，给药量准确。本发明克服了软膏，搽剂在使用上的不便。
本发明通过喷雾与涂抹的透皮试验，惊奇的发现喷雾给药与涂抹给药相比较，药物透过角质层更为迅速，透过量也更多。
本发明涉及一种外用药物喷雾剂，该药物喷雾剂包括薄荷脑、薄荷油、樟脑、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水和可药用辅料。其中按重量比含薄荷脑1～50％、薄荷油1～40％、樟脑油0.1～20％、樟脑1～50％、桉油1～40％、丁香油0.1～20％、桂皮油0.1～20％、氨水0～10％和可药用辅料1～90％。
其中优选为按重量比含薄荷脑1～30％、薄荷油1～20％、樟脑油0.1～10％、樟脑1～30％、桉油1～20％、丁香油0.1～10％、桂皮油0.1～10％、氨水0～5％和可药用辅料20～80％。
更优为按重量比含薄荷脑10～20％、薄荷油5～15％、樟脑油1～5％、樟脑10～20％、桉油5～15％、丁香油0.5～2％、桂皮油0.5～2％、氨水0～1％和可药用辅料40～60％。
最优为按重量比含薄荷脑16％、薄荷油10％、樟脑油3％、樟脑16％、桉油10％、丁香油1.2％、桂皮油1.2％、氨水0.54％和可药用辅料42.06％。
可药用辅料包括可药用溶剂、成膜剂，其中所述可药用溶剂为脂肪酸异丙酯类溶剂、脂肪油、乙醇、液体石蜡、乙酸乙酯中的一种或一种以上的组合。优选为脂肪酸异丙酯类溶剂、乙醇、液体石蜡中的一种或一种以上的组合。更优为脂肪酸异丙酯类溶剂、乙醇中的一种或一种以上的组合。可药用溶剂最优为乙醇。
所述的成膜剂为乙烯类合成高分子多聚物、纤维素衍生物中的一种或一种以上的组合。成膜剂中乙烯类合成高分子多聚物为聚乙烯醇缩醛、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯。成膜剂中纤维素衍生物为乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素。
成膜剂优选为聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或一种以上的组合。
成膜剂聚较优选为乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或一种以上的组合。
成膜剂更优聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的一种或两种的组合。
成膜剂最优为聚乙烯吡咯烷酮。
本发明将薄荷脑、薄荷油、樟脑、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水及可药用辅料制成外用药物喷雾剂，并优选了有效成分配比，溶剂及成膜剂，有效克服了软膏，搽剂的缺点，并具有以下优点1)可以使药效物质快速从溶剂中释放出来，透过角质层发挥药效，克服了软膏剂起效慢的缺点。2)成膜剂的加入，有效减少了药效物质的挥发，使药效物质能够持久的发挥药效，进而从根本上解决了搽剂剂难以持久显效的缺陷。3)局部用药后，成膜剂可增加角质层的湿化和皮肤的水合作用，使药物更易透过角质层4)使用上更加方便5)采用定剂量的手动泵，给药量准确。
本发明提供了一种含有薄荷脑、薄荷油、樟脑、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水的可以快速、持久发挥药效的药物喷雾剂，并通过角质层透过实验证实所提供的药物喷雾剂比现有技术具有更优良的透皮效果。
本发明的制备工艺是取薄荷脑、樟脑研磨混融，加入薄荷油、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油搅匀。将成膜剂加入合适的溶剂溶解，加入到薄荷油等混合液中，再加入氨水(可加入表面活性剂)、适量溶剂搅拌混匀，再加溶剂至足量，观察是否全部溶解。
经测定氨水的密度为0.9g/ml。在试验中加入氨水按照体积加入，根据不同体积选用移液管、可调微量移液器或微量进样器移取。
根据本发明，术语“喷雾剂”是指不含抛射剂，借助于手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂。本发明使用的喷雾装置是由手动泵(或称阀门系统)和瓶体构成，阀门系统可以采用定量阀门系统或非定量阀门系统，优选定量阀门系统，如德国菲弗公司(Pfeiffer)的定量喷雾泵。阀门系统的基本组成是基本泵、螺纹盖、浸入管、垫圈、推动钮、喷雾头、集成雾化器和保护罩组成。其中，浸入管也可以不采用，但在使用时需将喷雾瓶倒置。喷雾瓶的每喷剂量为0.02-0.3ml，优选0.02-0.20ml。
实施方案1.本发明是由薄荷脑、薄荷油、樟脑、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水以及可药用辅料共同组成的喷雾剂。喷雾产品雾化性能，也就是它喷出的雾滴大小和尺寸分布直接影响着它的使用效果。粘度是液体固有的性质，是液体在流动期间对自身成分的形状或排列改变的抵抗。液体粘度是影响喷雾形状形成的主要因素，也是决定雾滴粒径大小的重要因素，液体粘度增大，液滴粒径增大。对于这种采用手动泵喷雾的本发明外用药物喷雾剂来说，喷雾的压力是一定的，粘度超过一定限度的溶液可能无法形成喷雾，而形成喷雾的溶液也不一定有合适的喷雾形状和液滴的尺寸，所以必须对可药用溶剂进行粘度研究，寻找适合喷雾的粘度适当的药物溶液。选用不同的溶剂，会影响雾化性能。为了使本发明达到最好的喷雾效果，本发明对不同溶剂配制的样品进行了粘度、雾滴粒径的测试。
取薄荷脑、樟脑研磨混融，加入薄荷油、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油氨水(可加入表面活性剂)、适量溶剂搅拌混匀，再加溶剂至足量。灌装于喷雾瓶(标准喷雾泵0.05ml螺纹18/415德国Pfeiffer公司中国部)中，旋紧手动泵，喷雾。观察药物性状，喷雾性状，结果见表1表1喷雾剂各处方的组成
为了测试不同的溶剂对药物粘度与喷雾粒径的影响，本发明设计了相同药效物质，不同溶剂的药物粘度、喷雾粒径比较的实验。
样品的配制取薄荷脑16g、樟脑16g研磨混融，加入薄荷油10g、樟脑油3g、桉油10g、丁香油1.2g、桂皮油1.2g、氨水0.6ml(可加入表面活性剂)、适量溶剂搅拌混匀，再加溶剂至足量100g。
用平氏粘度计(江苏扬州红旗玻璃仪器厂)测定粘度(方法为《中国药典》2000版二部附录VIG粘度测定法第一法)，灌装于喷雾瓶(标准喷雾泵0.05ml螺纹18/415德国Pfeiffer公司中国部)中，旋紧手动泵，喷雾，选用FMA激光测粒仪对雾滴进行在线测量。记录喷雾的指标，结果见表2。
表2不同溶剂对药物粘度与喷雾粒径的影响
备注喷雾粒径由小到大排列1＜2＜3＜4＜5＜6＜7＜8＜9从上述的实验结果可见，粘度在10厘泊以下的样品喷雾性状最佳；粘度在10厘泊～15厘泊之间的药物喷雾剂喷雾性状尚可；粘度在15厘泊以上时，喷雾性状不佳。选用单一脂肪油或其与其它溶剂制成的混合溶剂粘性较大，雾化效果差，但仍然可以喷出。乙醇、乙酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯的粘度小，制成的样品粘度在10厘泊以下，雾化效果好。肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸异丙酯为脂肪酸异丙酯类中常用溶剂，这三种溶剂的性质能够代表脂肪酸异丙酯类溶剂的性质。液体石蜡做溶剂制成的样品，雾化效果一般。本发明还使用了混合溶剂，通过低粘度溶剂与高粘度溶剂混合，降低高粘度溶剂的粘度，改善了喷雾性状。如乙醇、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯分别与液体石蜡混合，样品的粘度降低了，喷雾粒径明显变小，喷雾性状得到改善。
2.本发明为了使药物能有快速、持久地发挥疗效，优选了成膜剂。为了考察不同溶剂成膜剂对药物的透皮影响，本发明设计了角质层透过实验。在发明过程中，我们采用了经典的透皮实验方法，即Franz扩散池法测定了不同配方的样品中药效物质进入皮肤角质层的透皮速率。在本发明外用药物喷雾剂中，薄荷醇、樟脑、桉油精为主要成份。本发明样品采用气相色谱检测薄荷醇、樟脑、桉油精的含量。本发明在透皮试验中发现，薄荷醇、樟脑、桉油精透过率呈正相关。由于薄荷醇能够反应药物的主要药效，且性质稳定，制剂中成分可控，检测准确方便，因此选用薄荷醇作为本发明透皮试验的标志。通过这个实验，主要考察有效成分薄荷醇透过皮肤的速率。
本发明的制备工艺是取薄荷脑16g、樟脑16g研磨混融，加入薄荷油10g、樟脑油3g、桉油10g、丁香油1.2g、桂皮油1.2g混匀。将成膜剂加入合适的溶剂溶解，加入到薄荷油等混合液中，再加入氨水0.6ml(可加入表面活性剂)、适量溶剂搅拌至全部溶解，再加溶剂至足量100g。
所选皮肤为干燥蛇蜕，用生理盐水浸泡30min，用蒸馏水反复冲洗后进行实验。选用Franz扩散池，将蛇蜕固定于接收瓶口(直径为1.5cm)，以30％乙醇生理盐水作接收液。将配好的药液涂于蛇蜕表面，每个样品的给药量为20mg。分别在5、15、30、60、120、180、240、300、360min取样，每次取样0.5ml，并及时补充新鲜接收液，以气相法测定每个时间点的药物浓度，计算累积透过率和滞后时间(tL)。
表3样品的配方组成
表5不同溶剂、成膜剂对药效物质透皮的影响实验组 配方 累积透 时滞过 率 tL(h)(％)比较例4清凉油软膏(市售产品) 53.62 1.08比较例5液体清凉油(出口产品) 46.81 0.96实施例8液体石蜡 45.72 0.91实施例970％EtOH 42.17 0.26实施例11 IPM 56.43 0.57实施例17 70％EtOH∶液体石蜡(1∶1) 67.43 0.28实施例19 液体石蜡∶IPM(1∶1) 54.62 0.85实施例22 70％EtOH∶IPM(1∶1) 65.47 0.47实施例26 70％EtOH聚乙烯醇缩醛 67.53 0.44实施例27 70％EtOHPVP 71.46 0.41实施例28 70％EtOH乙烯-醋酸乙烯酯共聚物 63.54 0.52实施例29 70％EtOH聚乙烯乙醛二乙胺乙酯 68.43 0.58实施例30 70％EtOH羟丙基纤维素 69.85 0.47实施例31 70％EtOH乙基纤维素68.74 0.53实施例32 70％EtOH羟丙基甲基纤维素 65.92 0.62实施例33 70％EtOH∶IPM (1∶1)PVP 76.16 0.31实施例34 70％EtOH∶IPM (1∶3)羟丙基纤维素PVP(1∶1) 78.49 0.36实施例35 70％EtOH∶液体石蜡(1∶1)PVP 73.25 0.64实施例36 70％EtOH∶液体石蜡(1∶3)羟丙基纤维素 71.63 0.67实施例37 IPM PVP 74.88 0.76实施例38 IPM 羟丙基纤维素 69.76 0.78实施例39 液体石蜡PVP 72.86 0.92实施例40 液体石蜡羟丙基纤维素 68.17 0.96实施例41 IPM∶液体石蜡(1∶1) 乙基纤维素72.57 0.84由表4可以看出，比较例4(清凉油软膏)药物从基质中释放较慢，导致的稳态透皮速率低，时滞长。比较例5(液体清凉油)由于药物的挥发，导致了累积透过率低。在实施例17、实施例22中，乙醇分别与液体石蜡、肉豆蔻酸异丙酯联用，可以提高薄荷醇的累积透过率。实施例9选用70％乙醇作为溶剂，由于乙醇易透过角质层，所以时滞短。但由于乙醇容易挥发，同时也导致了累积透过率低。在实施例26、实施例27、实施例28、实施例29、实施例30、实施例31、实施例32中加入了成膜剂，在皮肤表面形成了一层药膜。药物可以从药膜中不断释放，累积透过率较高。在实施例37、实施例38、实施例39、实施例40中不同溶剂加入成膜剂均可以提高薄荷醇的累积透过率。本法明中添加了成膜剂，显著提高了薄荷醇的累积透过率。在加入的成膜剂中PVP、羟丙基纤维素效果较好。实施例34中混合溶剂(95％乙醇与肉豆蔻酸异丙酯)加入混合成膜剂(PVP与羟丙基纤维素)累积透过率最高，取得最好的透皮效果。。
3.在本发明中还加入了一些辅料，如透皮促进剂、香精等。促透剂可以渗入角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成的通道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变速度。薄荷脑、樟脑、桉油常被用来做促透剂，多种促进剂按一定比例合用，多数可以达到单一促进剂无法达到的效果。其他透皮促进剂的加入可以提高薄荷醇透皮速率，缩短时滞，增加累积透过率。
本发明的制备工艺是取薄荷脑16g、樟脑16g研磨混融，加入薄荷油10g、樟脑油3g、桉油10g、丁香油1.2g、桂皮油1.2g混匀。将成膜剂加入合适的溶剂溶解，加入到薄荷油等混合液中，再加入氨水0.6ml(可加入表面活性剂)、辅料、适量溶剂搅拌至全部溶解，再加溶剂至足量100g。
为测定加入促透剂后药物透皮状况，我们进行了角质层透过试验。实验操作同前。结果见表6、表7。
表6不同配方组成
表7不同促透剂对药物经皮渗透的影响实验组 配方 累积透过率(％)时滞t(h)实施例432.5％氮酮 79.62 0.32实施例421.0％氮酮 73.57 0.37比较例6 5.0％氮酮 64.38 0.52实施例441％氮酮70.06 0.76实施例451％氮酮81.14 0.29实施例465％油酸79.68 0.32实施例475％异丙醇 78.42 0.30实施例481％氮酮86.75 0.32由表7可以看出，加入促透剂(如氮酮、油酸、异丙醇等)能提高薄荷醇的累积透过率。通过实施例可知，1％～2.5％氮酮、5％油酸、5％异丙醇对薄荷醇的透皮均有促透效果，而5％氮酮对薄荷醇的透皮效果则有抑制作用。在本发明中可以添加氮酮(添加量不高于5％)、油酸、异丙醇作为促透剂。
4.在外用液体制剂中，喷雾给药较涂抹给药有以下优点1)使用方便卫生。2)给药均匀。3)喷雾剂采用定量阀，给药量准确。本发明在实验过程中惊奇发现，同样的给药剂量下喷雾给药透皮效果要优于涂抹给药。这个发现可以用透皮试验来进行验证。在目前市面上未找到合适的透皮仪器，在本发明中自制透皮接收池，代替原有的Franze扩散池的接收池。本发明采用了直径为4cm的PVC管，将皮肤固定在PVC管的管口，表皮层向里，真皮层向外。接受池选用200ml烧杯，将PVC管固定在烧杯上，接受液刚刚浸过皮肤。将自制接收池代替原有接收池，放在Franze扩散池上。自制接收池皮肤面积增大至12.56cm2是原接收池皮肤面积7倍。透皮皮肤越大，误差越小，通过透皮试验，可以明显看出同样给药量时喷雾给药与涂抹给药的差别。
试验方法选用18~22g雄性ICR小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司提供)，处死，电动剃毛刀剃毛。取腹部皮肤，去除皮下组织和真皮层，取表皮层进行试验。选用Franz扩散池，自制接收池，将皮肤固定在管口，接收池内装有30％乙醇生理盐水。将配好的药液喷雾或涂于皮肤上。分别在5min、10min、15min、30min、60min、120min、180min、240min、300min、360min取样，每次取样0.5ml，并及时将接收瓶中接收液补足，测定接收池中接收液中药物浓度。每个样品的给药量均为20mg。结果见表8
表8不同给药方式对药物经皮渗透的影响实验组给药方式 累积透过率 时滞t(h)(％)比较例5 喷雾 54.62 0.87涂抹 47.68 0.97实施例43 喷雾 79.74 0.36涂抹 72.45 0.40实施例45 喷雾 85.64 0.27涂抹 80.06 0.31实施例48 喷雾 87.24 0.35涂抹 86.37 0.34由表8可以看出，在同样给药量、皮肤面积情况下，喷雾给药较涂抹给药透皮效果好。表8四组实验中，喷雾给药薄荷醇透累积透过率明显增加。本发明采用喷雾给药，不仅在使用上更加方便、可控，在透皮上也取得了意想不到的效果。
作为皮肤外用药，本发明采用喷雾给药形式，克服了软膏，搽剂在使用上的不便，并通过透皮试验发现了喷雾给药能够带来更好的透皮效果。本发明通过合理的处方设计，筛选了喷雾性状较好，透皮效果较好的溶剂以及增加了成膜剂，大大提高了药效物质薄荷醇透过累积透过率，稳态透过速率并缩短了时滞，使药效物质能快速持久的发挥药效。
权利要求
1.一种外用药物喷雾剂，该药物喷雾剂包括药效物质和可药用辅料，其特征在于所述药效物质由薄荷脑、薄荷油、樟脑、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水组成；可药用辅料包括可药用溶剂、成膜剂，其中所述可药用溶剂为脂肪酸异丙酯类溶剂、脂肪油、乙醇、液体石蜡、乙酸乙酯中的一种或一种以上的组合；所述的成膜剂由乙烯类合成高分子多聚物、纤维素衍生物中的一种或一种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于该药物喷雾剂按重量百分比含薄荷脑1～50％、薄荷油1～40％、樟脑油0.1～20％、樟脑1～50％、桉油1～40％、丁香油0.1～20％、桂皮油0.1～20％、氨水0～10％和可药用辅料1～90％。
3.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于该药物喷雾剂按重量百分比含薄荷脑1～30％、薄荷油1～20％、樟脑油0.1～10％、樟脑1～30％、桉油1～20％、丁香油0.1～10％、桂皮油0.1～10％、氨水0～5％和可药用辅料20～80％。
4.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于该药物喷雾剂按重量百分比含薄荷脑10～20％、薄荷油5～15％、樟脑油1～5％、樟脑10～20％、桉油5～15％、丁香油0.5～2％、桂皮油0.5～2％、氨水0～1％和可药用辅料40～60％。
5.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于该药物喷雾剂按重量百分比含薄荷脑16％、薄荷油10％、樟脑油3％、樟脑16％、桉油10％、丁香油1.2％、桂皮油1.2％、氨水0.54％和可药用辅料42.06％。
6.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述可药用溶剂为脂肪酸异丙酯类溶剂、乙醇、液体石蜡中的一种或一种以上的组合。
7.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述可药用溶剂为脂肪酸异丙酯类溶剂、乙醇中的一种或一种以上的组合。
8.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述可药用溶剂为乙醇。
9.根据权利要求1、6、7中任一项所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述可药用溶剂中脂肪酸异丙酯类溶剂为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸异丙酯。
10.根据权利要求1、6、7中任一项所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述可药用溶剂中脂肪酸异丙酯类溶剂为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯。
11.根据权利要求1、6、7中任一项所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述可药用溶剂中脂肪酸异丙酯类溶剂为肉豆蔻酸异丙酯。
12.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述的成膜剂中乙烯类合成高分子多聚物为聚乙烯醇缩醛、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯；纤维素衍生物为乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素。
13.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述的成膜剂聚乙烯吡咯烷酮、乙烯--醋酸乙烯酯聚合物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或一种以上的组合。
14.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述的成膜剂聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或一种以上的组合。
15.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述的成膜剂聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的一种或两种的组合。
16.根据权利要求1所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述的成膜剂为聚乙烯吡咯烷酮。
17.根据权利要求1、6、7、8中任一项所述的外用药物喷雾剂，其特征在于所述乙醇浓度为40％～98％。
全文摘要
本发明涉及了一种外用药物喷雾剂组合物，该组合物包括1)药效物质由薄荷脑、薄荷油、樟脑、樟脑油、桉油、丁香油、桂皮油等组成；2)所用的可药用辅料包括可药用溶剂、成膜剂；3)喷雾装置由手动泵和瓶体组成。本发明所涉及的外用药物喷雾剂可以显著提高药效物质的累积透过率、缩短时滞，使药效物质能快速、持久的发挥药效。
文档编号A61P29/00GK1647804SQ20041000112
公开日2005年8月3日 申请日期2004年1月20日 优先权日2004年1月20日
发明者李瑾瑾, 高志刚, 胡珊, 向东 申请人:北京东方凯恩医药科技有限公司