心血管疾病已成为我国居民主要死亡原因之一，病理基础为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化斑块的形成有多种理论，其中最具说服力的是胆固醇理论。病理学家最早对冠心病患者进行病理学研究发现血管壁动脉粥样斑块内有大量胆固醇沉积，其后的研究以高胆固醇饮食诱发动物动脉粥样硬化病变模型，从病理生理学角度揭示血胆固醇水平升高可促发动脉粥样硬化形成。到目前为止，动物实验、人类遗传学、流行病学和药物临床研究从多角度充分证实了胆固醇理论，有证可循，毋庸置疑。
自上世纪50－60年代的多项流行病学研究显示，冠心病的发病率及死亡率随血胆固醇水平升高而增加。1955年来自美国、荷兰等7国16个队列共计12763例患者的随访研究表明：血清胆固醇水平与冠心病死亡率密切相关，心血管死亡率随血胆固醇水平的升高而上升。1973 年多危险因素干预试验（MRFIT）、美国Framingham研究均证实，冠心病死亡风险随总胆固醇水平增高而进行性增加。同时，降低胆固醇水平被证实可降低冠心病事件风险。20世纪60年代开始的一系列干预胆固醇的临床试验相继发现，控制饮食降低胆固醇可以减少冠心病发病风险。早期研究显示，贝特类、胆酸螯合剂等降脂药物治疗可降低胆固醇水平，使冠心病事件发生率下降，但非心血管疾病死亡率却有所增加，其抵消了降低胆固醇的益处。
他汀时代开启
20世纪70年代他汀药物的问世，开启了冠心病防治新纪元。1976年，日本生物化学家Akira Endo发现了一种能够使胆固醇合成减少50％的物质，因此Akira Endo也被誉为“他汀之父”。此后洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代。他汀类药物的问世及大量临床研究将胆固醇理论带入了全新时代。
1994 年公布第一项他汀降脂临床试验'北欧辛伐他汀生存研究'( The Scandinavian Simvastain Surrival Study, 4S)，有力论证了辛伐他汀对于冠心病二级预防的重要意义,该研究证实服用辛伐他汀使低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）下降35％，可使冠心病患者总死亡的相对危险下降30％，冠心病死亡的危险性下降42％。1996年，胆固醇和再发事件研究(The Cholesterol And Recurrent Events, CARE)将4S研究的发现延伸至具有正常胆固醇水平的群体。CARE研究显示：普伐他汀治疗组LDL－C降低28％，致死性冠心病事件与再发心肌梗死较对照组降低24％，脑血管意外事件减少31％。
随后 20 年间相继完成的一系列他汀降胆固醇试验(如 WOSCOPS、LIPID、PROVE－IT、TNT、JUPITER 等)进一步证实，他汀明显降低总胆固醇和LDL－C水平，显著降低冠心病发病率、心血管病死亡率和全因死亡率，奠定了他汀类药物在心血管病防治中的基石地位。
以糖尿病和高血压患者为对象的 CARDS 和ASCOT－LLA 两项研究也显示出他汀治疗在胆固醇水平不高的高危人群具有一级预防价值。2003年ASCOT－LLA研究：高血压合并≥3个危险因素患者可从他汀治疗中获益，阿托伐他汀组非致死性MI和致死性冠心病发生率较对照组降低36％。2004年 CARDS研究：他汀治疗显著降低2型糖尿病患者心血管风险，阿托伐他汀治疗组急性冠心病事件，冠脉血运重建或卒中发生率较对照组降低37％。2008 年发表的JUPITER 研究证实：一级预防中瑞舒伐他汀显著降低全因死亡及心血管事件风险。在基线 LDL－C 为 2.7mmol/L 合并C 反应蛋白升高的非冠心病非糖尿病人群中应用瑞舒伐他汀治疗可将血清 LDL－C 降低至 1.4 mmol/L，发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险降低 44％。
而后的ASTEROID、SATURN 等研究进一步证实他汀可逆转动脉粥样硬化斑块进展，为他汀减少临床不良心血管事件提供了新的认识。如此多的大型临床研究不仅为他汀的临床应用提供了可靠依据，同时也有力论证了积极有效降低胆固醇在心血管疾病防治中的重要性。
经过100多年的不断探索，胆固醇理论已经深入人心。目前各国血脂指南均将降低致动脉粥样硬化性胆固醇作为ASCVD防治的首要目标。他汀是目前抗击ASCVD的基石药物，并且对 ASCVD 等高危或极高危患者的降脂治疗需要强化，LDL－C目标值趋于更低。
非他汀降胆固醇药物进展及未来
然而，尽管已经采取高强度他汀治疗，冠心病患者仍然存在相当高的残余风险。血脂异常国际研究中国数据显示，我国高危和极高危患者 LDL－C 达标率仍处于较低水平，分别仅为 54.8％ 和 39.7％。单纯依赖他汀剂量加倍降胆固醇的疗效非常有限，而与此同时其产生副作用和不良反应的风险却大幅增加。面对心血管高危及极高危患者“LDL－C水平低些更好”的理念以及我国降脂治疗的现状，需要重新考虑如何强化降脂，联合作用机制不同的降脂药物将成为提高 LDL－C 达标率、保证更安全方案选择。
1.他汀类药物联合依折麦布
依折麦布是特异性肠道胆固醇吸收抑制剂，可选择性与NPC1L1蛋白结合，使后者失去转运胆固醇的能力，因而具有特异性抑制肠道胆固醇吸收的作用。由于依折麦布抑制外源性胆固醇吸收，故其与抑制内源性胆固醇合成的他汀具有协同作用，两者联合应用能够更显著降低胆固醇。
2014年IMPROVE－IT试验是降脂治疗的又一里程碑式研究，标志着降胆固醇治疗新时代的到来——联合降职药物治疗将逐渐成为主流 。该研究入选急性冠状动脉综合征患者，结果显示，辛伐他汀 / 依折麦布组较辛伐他汀组平均 LDL－C水平进一步降低 23％，主要终点事件发生率降低 6.4％；两组间不良事件发生率无显著差异。2015 年PRECISE－IVUS 研究以急性冠状动脉综合征或稳定性冠心病患者为对象，发现他汀与依折麦布联合治疗可以更显著地降低 LDL－C 水平、提高 LDL－C 达标率，并且可以更有效地逆转冠状动脉斑块。
基于目前研究，结合国人对于高强度他汀治疗的耐受性较差以及药物经济学的考虑，中等强度他汀适合于我国绝大多数血脂代谢异常患者 ASCVD 的一级和二级预防。经合理饮食控制和中等剂量他汀治疗后 LDL－C 水平仍不能达标者，联合他汀与依折麦布是更为合理的选择。
2.新型降脂药物PCSK－9抑制剂
PCSK9属于前蛋白转化酶家族，主要的生物学功能是在蛋白水平降解低密度脂蛋白受体(LDLR)，从而影响体内的胆固醇代谢平衡。肝细胞表面的LDLR是决定LDL－C清除和代谢的关键分子，它与血浆中的低密度脂蛋白结合，介导其转运、降解。当PCSK9抑制LDLR的作用时，血LDL－c水平升高。因此，阻断 PCSK9 与 LDLR 结合已成为高胆固醇血症新的治疗靶点。2015年7月，以靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)为代表的新型单克隆抗体药物PCSK9抑制剂在美国和欧盟上市，拉开了生物制药用于调脂治疗的序幕。
在2017年ACC年会上，公布了首个应用 PCSK9 抑制剂的临床终点试验FOURIER 研究结果。该研究纳入27564 例既往存在心肌梗死、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病以及在优化他汀治疗基础上 LDL－C ≥ 70 mg/dL 或 非 HDL－C ≥ 100 mg/dL 的患者。 研究结果提示，Evolocumab 组的主要终点下降 15％，心血管死亡、心梗及卒中发生率下降 20％。在高强度他汀治疗、低 LDL－C 的患者中仍有持续获益。该组一年后的心血管死亡、心梗和卒中发生率降低了25％。安全性及耐受情况好，糖尿病及神经认知问题等不良事件的发生率与安慰剂组相似，停药率低且不高于安慰剂组。因此，研究结论指出，对于已知的心血管疾病患者，在他汀治疗时应用PCSK9抑制剂安全且显著地降低主要心血管事件。此外，将LDL－C降至现有目标值以下仍有获益。FOURIER 研究论证了降胆固醇是患者获益的根本机制，进一步夯实了胆固醇理论。与此同时，本研究也证实将 LDL－C 降至很低的水平（0.78 mmol/L）是安全的。
ODYSSEY 系列研究目标人群涵盖杂合家族性高胆固醇血症患者（ODYSSEY MONO，ODYSSEY FH Ⅰ和Ⅱ , ODYSSEYHIGH FH，ODYSSEY COMBO Ⅰ和Ⅱ）、不耐受他汀患者（ODYSSEY ALTERNATIVE）、接受他汀 / 其他降脂药物治疗或未接受他汀治疗而基线 LDL－C 水平很高的心血管高危患者(ODYSSEY CHOICE Ⅰ和Ⅱ，ODYSSEY OPTIONS Ⅰ和Ⅱ)，所有研究均达到了主要疗效终点。ODYSSEY LONG TERM试验是关于PCSK9 抑制剂的较长期临床试验，平均52周随访期中，alirocumab与安慰剂相比，能显著降低LDL－C达 61％，减少54％ 的首发主要不良心血管事件，两组治疗过程中不良反应发生率相当。
2018ACC年会，公布了ODYSSEY OUTCOMES研结果。ODYSSEY OUTCOMES研究共纳入18,924例经强化他汀治疗LDL-C仍高于70mg/dL的ACS患者，在维持现有最佳治疗的基础上随机分为两组：Alirocumab干预组或安慰剂组。经过中位随访时间为2.8年的治疗， Alirocumab组不仅心血管主要终点事件显著降低15％，且全因死亡风险降低15％；与此同时，除了注射部位局部反应之外，没有出现包括新发糖尿病、认知障碍、出血性卒中、白内障等在内的任何安全性问题。ODYSSEY OUTCOMES研究为胆固醇理论再添有力证据。
虽然研究证实 PCSK9 抑制剂在显著降低胆固醇水平基础上有效减少主要临床终点事件的发生率，但因其价格问题及获批适应证的限制，其应用范围仍将限于经他汀与依折麦布等常规药物治疗后胆固醇仍不能达标的患者或者胆固醇严重增高的家族性高胆固醇血症患者。而且，在联合降脂治疗的时代里，他汀依然是治疗心血管疾病的基石。
