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2019年2月13日/医麦客 eMedClub/--从一出生起，微生物菌群就开始和人相伴共生了，在人体肠道内大约有30 个种属，300～500 多种的微生物形成庞大而又极其复杂的肠道微生物群体。 近十年来，肠道微生物群的重要性逐渐被越来越多的人所认识到，而且越来越多的科学家把目光聚焦在肠道微生物群和免疫治疗研究上，为有效治疗癌症提供新思路。 近日，日本庆应义塾大学医学院Kenya Honda博士带领的团队在《自然》杂志上发表的一项研究发现，从人粪便中分离出的11株肠道微生物可以增加免疫细胞CD8+T细胞的水平，增强由它介导的抗肿瘤免疫反应，具有抗肿瘤效果，不仅如此，与PD-1联用能够强效抑制肿瘤生长！
在过去的研究中，研究人员们大多只关注了CD4+T细胞，而忽略了肠道微生物与CD8+T细胞的相互作用，但其实，微生物介导的CD8+T细胞的激活在宿主抵抗病原体感染和抗肿瘤免疫反应中也发挥着非常重要的作用。与主要发挥“辅助”作用的CD4+T细胞（辅助T细胞）不同，CD8+T细胞也叫作细胞毒性T细胞，可以直接杀死癌细胞和被病毒等感染的细胞。 Kenya Honda博士是如何一步步找到这11个菌株且证明了与 PD-1联用能够强效抑制肿瘤生长的呢？ 首先，研究人员采集六名健康的志愿者的粪便样本，再分别移植给无菌小鼠。结果发现：小鼠们产生干扰素γ的CD8+T细胞（INFγ+CD8 T细胞）的水平相差不少，其中移植了第二名志愿者粪便样本的小鼠水平最高。显而易见，这其中的变量是六名患者的粪便样品， 这说明了肠道不同菌群可以使小鼠们产生不同水平的干扰素γ的CD8+T细胞。这真是一个奇妙的实验！ 人体肠道中有那么多中微生物，是哪些肠道菌起了作用呢？接下来的工作就是要找到提高了INFγ+CD8 T细胞水平的具体肠道微生物了。 增强免疫防御的11株细菌进行小鼠试验 经过抗生素处理、16S rRNA测序和一系列筛选，研究人员初步锁定了26株菌株，并通过不同的组合和实验分析，最终，有11株脱颖而出，它们与INFγ+CD8 T细胞水平呈最强的正相关关系。不仅如此，研究人员还发现，这11株菌株组成了一个“联合体”（11-mix），它们共同发挥作用。 “11-mix” 这个神秘菌群就被找到了！ 那么，它们抵抗病原菌和抗肿瘤的效果如何呢？ 在抗细菌感染的效果上，该研究发现，接受这11种细菌菌株的小鼠比未接受菌株的对照小鼠具有更强的对抗单增李斯特菌（Listeria monocytogenes）的作用。单增李斯特菌是冷藏食品中一种主要的病原菌，感染后表现出单核细胞增多，会导致脑膜炎和败血症。研究人员指出，这表明肠道微生物对小鼠的保护作用不仅仅只在肠道，还可以扩大到其他部位。
对于抗肿瘤功能的证明，研究人员在给无菌小鼠注射了结直肠癌细胞后，又给小鼠体内移植了这11种菌株的混合物。结果显示，与其他对照小鼠相比，移植了这11种细菌菌株的小鼠癌细胞的生长很缓慢。也就是说，这11种菌株的混合物具有明显的抑制肿瘤生长的效果！ 当与 PD-1抗体治疗进行对比时，谁更胜一筹呢？ 研究人员使用PD-1抗体治疗进行对比。在不使用PD-1抗体的情况下，这11种菌株的混合物本身就有不错的抑制肿瘤效果（如上图绿色曲线），比单独使用PD-1抗体效果还要好（如蓝色曲线）。而与PD-1抗体联用之后，在20天的观察期内，肿瘤的大小更是几乎没有发生变化（红色曲线）。 11种菌株的混合物具有明显的抑制肿瘤生长的效果 这个结果简直令人振奋！首先，11种菌株的混合物本身的抑制肿瘤效果比单独使用PD-1抗体效果还要好；其次，当与PD-1抗体联用之后，在20天的观察期内，肿瘤的大小更是几乎没有发生变化！这说明，它们的联用可以控制肿瘤的进展！ 虽然这项研究还需要更多的验证和评估。但无论如何，这是首次鉴定出的一个可以增强免疫检查点抑制剂效果的人类肠道细菌“联合体”，这些研究结果让我们看到了未来利用微生物群来对抗感染和癌症的希望。 |
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