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文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2019,42(1) : 33-36 作者：李欣怡 佘君 朱蕾 单位：复旦大学附属中山医院  摘要 大环内酯类抗生素较特殊的抗菌作用及抗菌外作用使其在难治性哮喘患者中有一定应用，低剂量、长疗程应用大环内酯类抗生素有可能改善难治性哮喘患者的呼吸功能、症状控制、临床结局及生活质量等，可能对不同临床亚型皆有作用，未发现严重药物不良反应，但不同试验效果差异较大，实际临床效应尚未确定。 支气管哮喘（哮喘）是由多种细胞及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，采用包括吸入性糖皮质激素和长效β2-受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗6个月仍不能达到良好控制者称为难治性哮喘[1]。该类哮喘容易急性发作或发展为重症，故尽管该部分患者仅占5%左右，但其急诊就医率和住院率却分别是轻中度哮喘患者的15倍和20倍[1]。大环内酯类抗生素（MA）较特殊的抗菌作用及抗菌外作用使其在该类患者中有一定应用。 世界卫生组织2018年发布的抗生素耐药性监测数据显示，在提供数据的22个国家中，疑似血流感染且检测到常用抗生素耐药菌的患者比例最高达82%；碳青霉烯类、氟喹诺酮类抗生素耐药性已普遍存在，近年来被视为耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌感染最后一道防线的多黏菌素也在某些国家、地区出现了耐药菌，此类细菌造成的感染已难以控制[2]。因此，长期应用MA对机体微环境和细菌耐药性的影响更应受到重视。 MA分3类：（1）14元大环内酯类：包括红霉素（EM）、克拉霉素（CTM）、罗红霉素（RTM）等；（2）15元大环内酯类：如阿奇霉素（AZM）；（3）16元大环内酯类：包括麦迪霉素等。 1．抗菌作用： MA的抗菌谱较广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及非典型病原体等有较强抗菌活性，临床上常用于治疗肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、衣原体、支原体及军团菌等引起的呼吸系统感染或软组织感染。此类药物主要通过抑制病原菌蛋白质合成而发挥作用，这种作用还使其具有抑制生物膜、群体感应、微生物黏附及外毒素产生等效应，从而加强其抗菌作用[3]。 MA具有较长的抗生素后效应，即与病原菌短暂接触，药物浓度降至MIC以下后，仍持续抑制病原菌生长。可能机制是在中性粒细胞和吞噬细胞内累积，并随细胞定位到病灶，使得组织浓度远高于血液浓度，从而持续发挥抗菌作用[4]。 2．抗菌外作用： 14、15元环类MA具有非甾体抗炎作用和免疫调节作用，从而可能发挥调节气道分泌、免疫调节相关抗微生物效应、激素节省效应及抗病毒效应等药理作用[5]。具体机制尚未完全阐明，可能与以下因素有关：（1）通过抑制IL-8、肿瘤坏死因子-α、趋化因子（如白三烯B4）、黏附分子（如整合素CD11b/CD18、细胞间黏附分子-1）的表达，抑制IL-8、IL-6、粒细胞集落刺激因子及IL-1β的释放，从而抑制中性粒细胞的趋化和活化[6,7,8,9,10]；还可促进肺泡巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞，减轻炎症反应[11]。（2）通过上调树突状细胞CD80的表达，调节T细胞的分化[12]；抑制T细胞分泌IL-4和IL-5[13]。（3）其他：通过抑制RANTES和嗜酸粒细胞活化趋化因子以及IL-5的释放，抑制嗜酸粒细胞的趋化和活化；抑制内皮素-1的表达和释放；诱导紧密连接蛋白和功能性黏附分子A的合成，对抗磷脂酶A2[5]。 1．作用机制： MA可能通过两种途径改善哮喘，即控制呼吸道感染和直接改善呼吸道炎症。多项临床研究结果证明，肺炎衣原体、肺炎支原体感染可能与哮喘的发病、急性发作、肺功能迅速下降和控制不佳等有关[14,15,16,17]；衣原体感染对哮喘的诱发作用也在动物模型中得到证实[18,19]。MA对呼吸道炎症的直接改善作用还在非感染性哮喘动物模型中得到证实。阿奇霉素可降低过敏性哮喘小鼠肺部的白细胞数量[20]，克拉霉素可降低中性粒细胞性哮喘小鼠的肺部的白细胞数量以及IL-17、干扰素-γ等炎症介质水平和气道高反应性[21]。因此直接抗炎作用可能是MA改善哮喘的主要机制。 2．作用效果： 2012年，Hahn等[22]等开展了一项随机对照临床试验（RCT），对97例哮喘患者给予12周的阿奇霉素或安慰剂辅助治疗，治疗组的临床结局无明显改善，但严重持续性哮喘患者的症状控制和生活质量有明显改善。Reiter等[23]对2013年前的RCT进行了荟萃分析，结果显示MA可显著改善哮喘患者的呼气峰流量、哮喘症状、生活质量以及气道高反应性，但对FEV1无明显改善。2015年被Cochrane收录的一篇系统综述对23项RCT进行了荟萃分析，结果显示MA治疗组的临床结局无明显改善，但FEV1和哮喘活动度指标（嗜酸细胞阳离子蛋白、嗜酸粒细胞数量）改善；结果还提示可能对非嗜酸粒细胞性哮喘也有治疗作用[24]。2016年一项关于哮喘急性发作的RCT结果显示，阿奇霉素对哮喘急性发作情况无明显改善[25]。2017年的一项纳入420例的RCT结果显示，阿奇霉素显著改善了嗜酸粒细胞性和非嗜酸粒细胞性哮喘患者的急性发作情况、症状控制和生活质量[26]。 由此可见，MA对哮喘患者的呼吸功能、临床结局、生活质量及哮喘亚型的治疗效果的差异较大，甚至存在矛盾。不同专家组也存在不同意见，2010年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组提出低剂量MA有助于难治性哮喘的治疗，可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性[1]。考虑到临床效果不确定，且可能诱导细菌耐药性，2014年ERS/ATS提出重症哮喘未合并感染的情况下，不推荐使用MA[27]。因此，MA对哮喘患者的疗效评价还需进行规模更大、更规范、针对性更强的试验研究。 在目前抗感染药物'枯竭'的严峻形势下，MA长期低剂量应用时其本身不良反应和对机体正常菌群、细菌耐药性的影响是必须重视的问题。 （一）不良反应 MA长期使用可能导致心脏毒性和耳毒性，与他汀类药物、钙离子拮抗剂、华法林及地高辛等存在药物相互作用。由于其在肝脏代谢，且可引起QT间期延长，因此肝功能异常和QT间期较长的患者应谨慎使用。 尽管理论上可能出现严重不良反应，但临床试验中很少出现。Kadota等[28]对10例弥漫性细支气管炎患者给予克拉霉素200 mg/d维持治疗4年，未发现不良反应。对7 747例有心肌梗死病史的患者进行的RCT中，治疗组给予12周的阿奇霉素维持剂量600 mg/周，最常见的不良反应是腹泻发生率增高（8.1% vs 1.4%）[29]。2017年的一项大规模RCT试验也得到类似结论[26]。因此在较低治疗剂量下，MA的安全性普遍较高，腹泻可能是最常见的不良反应，至今为止的临床试验未发现严重不良反应。实验证明阿奇霉素是胃动素受体激动剂，可促进胃肠道运动[30]，可能是引起轻度腹泻的主要机制。 （二）对细菌耐药性及人体正常菌群的影响 MA长期应用可能诱导细菌耐药、过度抑制体内正常菌群，后者尤甚，ERS/ATS更是因此不建议MA在难治性哮喘患者中使用[27]。 1．选择窗理论： 抗生素对细菌耐药性的影响主要与药物浓度有关。选择窗理论认为，在最低抑制浓度（MIC）和防耐药突变选择浓度（MPC）之间的抗生素浓度是耐药菌株的选择窗口，即在该区间内易筛选出耐药菌。当抗生素浓度高于MPC时，细菌必须同时产生2种或2种以上耐药突变才能生长，因此不易引起耐药；低于MIC时，由于药物浓度较低而对耐药突变菌群不产生明显影响，因此也不易引起耐药，更不易对正常菌群产生影响[31]。该理论对指导抗菌药物的临床应用有重要价值，对指导MA在非抗感染方面的应用也有重要意义。 2．抗菌药物与微生态： 人体的消化道、上呼吸道、表皮及尿道等部位有大量正常细菌寄生，对人体微生态平衡和内环境稳定的维持有重要意义。抗菌药物对耐药菌的选择作用或对正常菌群的过度抑制作用常导致菌群失调，临床可表现为急、慢性炎症，如慢性结肠炎、慢性支气管炎、白色念珠菌及铜绿假单胞菌等所致的局部或全身感染。大肠是人体最大的驻菌库，所含细菌占人体微生物的80%左右，95%以上是正常细菌。抗菌药物对肠道菌群的干扰、对生态屏障的破坏，将使外袭菌在肠道定植和繁殖；而敏感原生菌的减少甚至消除导致耐药菌株产生和大量扩散[32]。因此抗生素长期应用的后果可能更严重。 3．MA对肠道菌群的影响： 人体肠道的正常菌群以厌氧菌、肠杆菌科及肠球菌属细菌为主。欧洲抗菌药物敏感试验委员会（EUCAST）发布的标准中，MA（如阿奇霉素、克拉霉素）对厌氧菌、肠杆菌科和肠球菌属细菌的MIC均无效或没有充分证据证明能发挥作用[33]。肠杆菌科细菌对MA天然通透性差，起着天然屏障的作用。肠球菌比较特殊，MA对其有一定作用，但耐药率高，目前我国临床检出的肠球菌对红霉素和阿奇霉素的耐药率均在70%以上[34]。根据选择窗理论，MA低剂量（远低于MIC）应用时，对肠道正常菌群理论上不产生明显影响；目前的临床试验结果也支持这一理论[35,36,37,38]，但这也可能与相关临床试验未进一步检查肠道菌群有关，因此需进一步研究以明确低剂量MA对肠道菌群的实际影响。 4．对上呼吸道菌群的影响： 上呼吸道也属于富含细菌的部位，主要包括鼻腔的金黄色葡萄球菌，咽喉的草绿色链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等。与肠道菌群不同，这些细菌多对MA敏感，需更加重视。 支气管扩张症患者长期应用阿奇霉素后，鼻咽部的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌的耐药性增强[35,36]，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的载量降低，金黄色葡萄球菌的载量提高[36]。肺气肿患者应用阿奇霉素8周后，上呼吸道菌群总载量不变，但多样性小幅度减少[37]。针对哮喘患者的临床试验也有类似结果，应用阿奇霉素6周后，呼吸道菌群多样性减少，假单胞菌、嗜血杆菌和葡萄球菌的载量也出现减少[38]。总体而言，长期使用MA可小幅度降低上呼吸道菌群的多样性，减少肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等的载量，增加多种菌群的耐药程度。MA对上呼吸道微生态影响的具体临床效应尚不明确，但临床试验未显示明显不良后果[3]。 （三）用法用量 现已在弥漫性泛细支气管炎、支气管扩张症、肺囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病等疾病中长期应用MA，以阿奇霉素为例，用法由1次/d至1次/周、3次/周不等，1周总剂量多为750~1 500 mg，多建议应用1年或2年，定期随访，若无明显不良反应，则继续应用[5]。对于哮喘患者，MA的用法、用量差别更大，但2015年4月以前发表的23项RCT中，阿奇霉素最常用的剂量是250 mg、2次/周[24]，2017年的一项纳入420例的RCT则是500 mg、3次/周[26]。根据上述选择窗理论和实际情况，可认为MA对机体正常菌群的影响微弱，安全性相对有保障。 （四）与抗感染治疗的差异 对于一般感染性疾病，阿奇霉素的口服常用剂量为500 mg、1次/d，连用3 d，或初始剂量500 mg，以后250 mg/d，连续4 d；对于社区获得性肺炎，首选静脉滴注给药，剂量相当于500 mg、1次/d；也可在静脉滴注至少2 d后，改为口服给药。MA用于肺炎链球菌感染时，用药至患者热退后72 h即可；用于肺炎支原体、肺炎衣原体感染时，建议疗程为10~14 d。对比可知，阿奇霉素的非抗感染治疗剂量更低、疗程更长。 尽管阿奇霉素口服吸收率相对较高，其生物利用度也仅为40%。低剂量应用时，阿奇霉素的血药浓度基本无法达到或远低于MIC，不仅难以发挥抗菌作用，对正常菌群也不产生明显影响。因此推测此种给药条件下，阿奇霉素的主要作用机制为抗炎作用；且不易影响正常菌群，也很少产生不良反应。 阿奇霉素在白细胞中的药物浓度较血浆高，这一点在支原体、衣原体等胞内菌感染诱发的哮喘中可能有一定意义；但同样胞内浓度高、抗感染作用更强，而无抗炎作用的抗生素，如氟喹诺酮类却并未在哮喘的治疗中获得应用，因此间接推测抗菌作用可能不是阿奇霉素对哮喘的主要作用机制，阿奇霉素对非感染性哮喘的改善作用也支持这一点[20,21]。 低剂量、长疗程应用MA有可能改善难治性哮喘患者的呼吸功能、症状控制、临床结局、生活质量等，可能对不同临床亚型皆有作用，未发现严重药物不良反应，但不同试验效果差异较大。理论上对肠道正常菌群影响极小，临床试验显示对上呼吸道微生态有一定的影响，可能会增加鼻咽部菌群的耐药程度，但实际临床效应尚未确定。 参考文献（略）
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