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无论在全球还是全中国范围，慢乙肝都是一项严重的公共卫生问题。据估算，全球目前约有2.9亿慢性HBV感染者¹，其中中国患者约占1/3 ²。这些患者存在发生严重并发症风险，疾病负担不容小觑。仅2015年，全球因HBV感染相关疾病（主要为肝硬化和肝细胞癌）死亡人数就高达88.7万³。 目前已获批的抗HBV药物包括干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）两大类，但均存在一定的局限性，例如IFN类治疗的病毒应答率较低，不良反应多，耐受性不佳；而绝大多数接受NAs治疗的患者需要终身服药，存在潜在耐药风险。更重要的是，这两类药物均无法完全清除HBV，在现阶段慢乙肝仍难以治愈。因此开发具有新型作用机制的药物迫在眉睫。本文将介绍各种在研抗HBV新药的研发情况和进展，供各位读者参考。 HBV生命周期 和新型治疗药物类型概览  ▲ HBV生命周期和主要在研药物类型⁴ 直接抗病毒药物 1 入胞抑制剂 HBV与肝细胞表面的钠离子牛磺胆酸协同转运多肽（NTCP）结合后，通过胞吞作用或病毒包膜与质膜融合后进入肝细胞内。入胞抑制剂通过抑制NTCP受体，阻止病毒进入肝细胞⁴⁻⁶。 目前唯一有临床试验结果的入胞抑制剂为Myrcludex B。2018年AASLD大会上报告的IIb期研究显示，慢性HBV/HDV共感染患者接受Myrcludex B联合PegIFN α2a治疗的安全性良好，降低HDV RNA的效果明显。PegIFN α2a联合Myrcludex B 2 mg组中20%（3/15）的患者达到HBsAg清除⁷。 2 RNA沉默 包括小RNA干扰（siRNA）和反义RNA。小RNA干扰通过非编码的小RNA靶向HBV RNA，抑制病毒蛋白的表达等⁸。目前在研的siRNA包括ARB-1467、RG6004、ARO-HBV、AB-729、Vir-2218、BB-103、Lunar-HBV、GalXC-HBVS等，其中部分药物已有初步临床结果。反义RNA的作用机制与siRNA相似，通过与病毒mRNA结合阻止其翻译为病毒蛋白从而抑制病毒复制⁹，目前在研的相关药物包括IONIS-HBVRx和IONIS-HBVLRx，均已启动II期临床试验，尚未公布结果。 （1）ARO-HBV：包含2种siRNA，可直接与N-乙酰半乳糖胺结合进入肝细胞，使来自cccDNA和宿主整合DNA的mRNA沉默。2018年AASLD大会上公布的I期临床研究显示，24例慢乙肝患者接受NAs口服联合ARO-HBV每月一次共3次注射治疗后，HBsAg降幅为1.3~3.8 log10 IU/mL，HBV DNA等其他病毒学指标均有所降低。总体耐受性较好¹º。 （2）GalXC-HBVS：GalXC是一个开发作用于肝细胞的RNA干扰偶联物的平台。2018年AASLD上发表的一项临床前研究结果显示，靶向HBsAg编码区的GalXC-HBVS可长效抑制HBsAg，与NAs联用可进一步抑制病毒载量和cccDNA转录，发挥长效抗病毒作用¹¹。 3 衣壳抑制剂 核衣壳的形成是HBV生命周期中的重要步骤之一。调节衣壳装配的药物按照机制主要可以分为两类：其一是促进形成完整空衣壳的苯丙烯酰胺（PPA）衍生物和氨磺酰衍生物，其二是诱导形成异常衣壳结构的异芳基二氢嘧啶类（HAP）¹²。已进入II期临床试验阶段的衣壳抑制剂包括GLS4、ABI-H0731和JNJ-56136379，进入I期临床试验的衣壳抑制剂包括AB-423、AB-506、ABI-H2158、RG7907和QL-007，在临床前研究阶段的药物包括GLP-26、EP027367、QL-0A6a和CB-HBV-001。 （1）GLS4（甲磺酸莫非赛定）：是一种在我国研发的HAP药物，2018年AASLD大会上公布的IIa期临床试验显示，20例慢乙肝患者接受利托那韦联合GLS4 120 mg BID或TID治疗后，HBV DNA迅速降低，HBsAg水平降幅分别为0.20和0.44 log10 IU/mL，HBcrAg和HBV RNA水平也有所下降。该治疗方案的耐受性良好，未发现剂量限制性毒性反应¹³。 （2）ABI-H0731：该药物的作用机制为促进空衣壳的形成，化学结构尚未公布¹⁴。2018年AASLD大会上公布的Ib期临床试验结果显示，CHB患者接受不同剂量ABI-H0731单药治疗28天后，HBV DNA水平降幅为1.5~2.7 log10 IU/mL，HBV RNA也同步降低。该药物的耐受性较好，未发生严重不良事件¹⁵。目前已有两项该药的IIa期临床试验（NCT03576066和NCT03577171）正在进行中，将分别评估ABI-H0731联合NAs方案用于NAs初治和经治CHB患者的疗效和安全性。 （3）JNJ-56136379（JNJ-6379）：是一种氨磺酰类衣壳抑制剂。2018年AASLD大会上公布的I期临床试验显示，初治慢乙肝患者接受不同剂量的JNJ-6379治疗28天后，HBV DNA水平降幅为2.16~2.89 log10 IU/mL，HBV RNA水平也有所下降，但HBeAg和HBeAg水平无明显变化。研究中未出现剂量限制性毒性反应或严重不良事件¹⁶。目前评估JNJ-6379单药或联合NAs治疗慢乙肝患者的II期临床试验（NCT03361956）正在进行中。 4 HBsAg释放抑制剂 HBsAg的存在可能导致抑制性细胞因子产生、T细胞耐受和耗竭，造成宿主免疫应答减弱。对HBsAg释放的控制可能有助于恢复HBV特异性T细胞应答⁵。研究发现一些核酸聚合物（NAP）可被肝细胞摄取，靶向载脂蛋白，抑制已被感染的肝细胞释放HBsAg亚病毒颗粒⁵ ⁶。该类药物的代表包括REP2139和REP2165，目前均进入临床II期试验阶段。 2018年AASLD大会上公布的II期临床试验（REP 401研究）结果显示，接受REP2139或REP2165联用替诺福韦和IFN治疗的慢乙肝患者获得了较好的应答，90%的患者HBsAg降低>1 log IU/mL；治疗结束24~48周时，44%的患者维持HBV DNA≤2000IU/mL且ALT正常，41%的患者达到功能性治愈（HBsAg和HBV DNA检测不到）¹⁷。 5 其他 除上述4类药物以外，其他在研的HBV直接抗病毒药物还包括HBV DNA基因编辑（例如3种基于CRISPR/cas技术的药物EBT106、Intellia-HBV和Precision Biopharma-HBV¹⁸ ）、新型NAs（例如替诺福韦的前体药物TXL¹⁹）和核糖核酸酶H抑制剂（例如ARB-452²º）等，这些药物大多数处于临床前研究阶段。 作用于宿主免疫系统的药物 1 固有免疫调节剂 宿主的固有免疫在清除慢性HBV感染过程中具有重要作用。HBV通过产生各种病毒蛋白，抑制宿主的固有免疫。激活相关信号通路有助于增强宿主的固有免疫反应²¹。目前在研的固有免疫调节剂包括Toll样受体（TLR）-7激动剂（RG7795和RG7854）、TLR-8激动剂（GS-9688）和视黄酸诱导基因1（RIG-1）/（含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2）NOD-2激动剂（Inarigivir）。 （1）Inarigivir：该药物通过激活RIG-1和NOD-2，在已被病毒感染的肝细胞中诱导IFN介导的抗病毒免疫反应²²。2018年AASLD大会上公布的II期临床试验结果显示，初治慢乙肝患者接受不同剂量Inarigivir治疗后，HBV DNA水平降幅均大于安慰剂组。28%的患者HBsAg水平降低>0.5 log10 IU/mL。患者对Inarigivir的耐受性较好²³。目前该II期临床试验仍在进行中，此外还有一项II期临床试验将评估Inarigivir与磷丙替诺福韦联用的效果（NCT03434353）。 （2）GS-9688：是一种强效选择性小分子口服TLR-8激动剂，可诱导产生IL-12、IL-18、TNF-α、IFNγ等抗病毒细胞因子，激活NK细胞和T细胞应答。2018年AASLD大会上公布的Ib期临床试验结果显示，慢乙肝患者接受GS-9688治疗后可诱导剂量依赖性IL-12p40和IL-1RA水平升高。然而2~4剂短期治疗下患者的病毒学指标均无明显变化²⁴。目前评估该药物在慢乙肝患者中有效性的II期临床研究（NCT03615066）正在进行中。 2 治疗性疫苗 HBV治疗性疫苗可通过激活效应T细胞增强特异性免疫反应发挥抗病毒作用⁵ ²⁵。其中AIC 649、INO-1800、HB-110、TG1050、HepTcell等已进入I期临床试验阶段，TomegaVax、GeoVax-HBV、VR-CHB01、VBI-2601、Chimigen HBV等处于临床前研究阶段。 TG1050是一种有代表性的基于腺病毒疫苗。在2017年AASLD大会上公布的Ib期临床研究显示，接受NAs治疗并获得有效病毒抑制的慢乙肝患者接受TG1050治疗后，出现了HBV特异性细胞免疫应答，且安全性良好²⁶。2018年AASLD上公布的动物研究显示，TG1050联合TLR-9激动剂、髓系抑制性细胞（MDSC）抑制剂或siRNA治疗可获得可观的抗病毒效果²⁷。 3 其他 除上述2种药物以外，其他作用于宿主免疫系统的在研药物还包括诱导细胞程序性死亡化合物（例如目前处于I期临床研究阶段的促凋亡化合物APG-1387和处于临床前研究阶段的Ciclofillin抑制剂CRV 431）、FXR激动剂EYP001（目前处于I期临床研究阶段），T细胞免疫调节剂（例如LTCR-H2-1和IMMTav，目前均处于临床前研究阶段）等。 目前在HBV治疗领域有众多在研新药，部分已经进入II期临床试验，但此类药物在临床实践中的广泛应用可能尚需时日。在今后一段时间内，强效抑制病毒和低耐药风险的NAs仍将是慢乙肝患者的主要一线治疗选择。此外，从目前的研发情况看，为实现慢乙肝治愈的目标，可能需要联合不同机制的多种药物，而NAs仍将在这些联合方案中扮演重要角色。 |
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