《FIGO 2018癌症报告》——阴道癌诊治指南解读

图为作者，逸仙妇瘤瘤花之一 凌小婷

《FIGO 2018癌症报告》——阴道癌诊治指南解读

凌小婷，彭永排 中国实用妇科与产科杂志 昨天

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2019年2期202-205页

作者：凌小婷，彭永排，林仲秋

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120

通讯作者：林仲秋，电子信箱：[e-mail]

原发性阴道癌占女性生殖道恶性肿瘤的1%～2%，阴道恶性肿瘤的10%；癌灶严格局限于阴道，无宫颈癌、外阴癌的临床或组织学证据，或5年内无宫颈癌、外阴癌病史。阴道恶性肿瘤80%为转移癌，可来自宫颈、外阴或其他部位的肿瘤，如乳腺癌、子宫内膜癌、滋养细胞肿瘤、卵巢癌、淋巴瘤等。如阴道肿瘤蔓延到宫颈外口，应归类为宫颈癌。既往阴道癌常见于老年、绝经后女性，由于近年来高危型HPV持续感染增多，年轻阴道癌患者日益增多，尤其在人类免疫缺陷病毒（HIV）高发地区。

原发性阴道癌90%为鳞癌，8%～10%为腺癌，淋巴瘤、肉瘤和黑色素瘤相当罕见。阴道癌患者通常有出血或恶臭阴道排液，晚期患者可能会疼痛及出现远处转移症状。诊断需活检，活检可在门诊进行，必要时局麻后活检，有些病例可能需在镇静或全麻后方能充分检查和进行活检，尤其不能耐受疼痛、阴道口狭窄的患者。因原发性阴道癌罕见、治疗复杂，需遵循个体化原则，治疗方案多借鉴宫颈癌的治疗方法，如有条件，推荐转诊至具有阴道癌诊治经验团队的医院诊治。

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预防及癌前病变的处理

1.1    一级预防（疫苗）    阴道癌与高危型HPV尤其是16亚型持续感染有关。HPV疫苗作为宫颈癌一级预防措施，已证实可减少宫颈癌前病变的发生。挪威长期数据表明，开展疫苗接种地区的HPV相关阴道癌有望减少。

1.2    二级预防（筛查）    全子宫切除术后患者的筛查：（1）良性疾病患者尚无证据支持常规筛查阴道癌。（2）多次宫颈切除术后持续宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）的患者，切除子宫后推荐长期随访，阴道残端行细胞学检查。（3）有阴道癌筛查指征患者中HPV+细胞学联合筛查更准确。

1.3    三级预防（癌前病变的处理）    阴道癌多数是鳞癌，发病机制类似于宫颈癌。危险因素主要为高危/致癌HPV持续感染，还有免疫抑制、吸烟。高危HPV患者中，吸烟者阴道HSIL的风险增高。

2014年，WHO分类更改了以往采用的鳞状细胞上皮内瘤变（SIL）的三级分类法（VAIN1～3）。目前分为两类，即低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和HSIL。LSIL（VAIN1）可与低危或高危HPV感染有关，可为增殖性或一过性感染，可自行消退。相反，HSIL（既往的VAIN2～3）与高危感染有关。

阴道HSIL进展为浸润癌的风险为2%～12%。HSIL患者通常无症状，多数超过60岁。HSIL亦可存在于年轻女性，尤其是免疫抑制个体（HIV及移植患者）。阴道细胞学检查异常、无肉眼病灶患者，需行阴道镜检查，进行醋酸和（或）Lugol碘试验。阴道镜异常区域需活检[醋酸白区域呈现为点状血管和（或）点状血管+镶嵌]。

对于阴道癌前病变需个体化治疗。LSIL（尤其是高危HPV阴性），可仅观察随访，定期细胞学检查+阴道镜。HSIL治疗方法包括激光消融、手术切除以及局部用药，局部用药包括咪喹莫特、氟尿嘧啶（5-FU）。治疗方案的制定应基于病灶数量和位置，浸润癌变的可疑程度，可用的治疗手段，治疗费用及医师技能。

1.3.1    手术切除    手术切除阴道HSIL病变，可明确切除组织的病理类型，尤其是阴道镜怀疑微浸润患者。多数HSIL病灶位于穹窿或上1/3阴道，适合手术切除。手术的并发症可累及邻近结构比如膀胱、直肠，可出现阴道缩短和狭窄，导致性交困难。

1.3.2    二氧化碳激光气化    除了手术，还可选择激光气化，尤其是多发病灶患者。因为无病理学标本，术前务必排除浸润癌。

1.3.3    局部氟尿嘧啶    局部应用5-FU可避免切除和激光消融导致的阴道局部缺损，以往的回顾性小样本研究提示三者疗效相当，但近期更多的研究提示5-FU效果欠佳。一项回顾性研究纳入575例患者，比较局部5-FU、手术切除或激光消融的复发情况，发现高危HPV阳性、治疗手段影响复发和预后；激光和切除，优于局部5-FU；多发病灶患者，激光优于手术切除；单发病灶应手术切除。

1.3.4    局部5%咪喹莫特    咪喹莫特（局部乳霜或药棉）是免疫反应调节剂，可激活固有免疫应答，上调促炎症因子（如干扰素）。该手段无创、安全，可用于阴道HSIL患者，尤其是多点病灶的年轻女性，或不愿手术的老年女性。咪喹莫特研究少，近期一项RCT及纳入该项研究的Meta分析发现，该方式安全有效，消退率类似于激光；HPV清除率大于50%，优于激光。

总而言之，不管采用什么方案，多数HSIL患者需要两种或以上治疗手段控制疾病。因为单一治疗手段复发率高，推荐长期密切随访。随访类似于宫颈癌前病变患者，推荐HPV和细胞学联合筛查。

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分期

阴道癌目前仍采用2009年FIGO临床分期，基于治疗前的体格检查、活检和影像学结果确定分期（见表1）。影像学可以评估肿瘤大小和范围，作为临床分期的补充，用于指导治疗，但不可更改初始分期。MRI软组织分辨率高，判断肿瘤大小、阴道旁或宫旁浸润更灵敏。PET-CT判断淋巴结状态优于其他影像学手段，在排除复发疾病方面非常有效。

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阴道鳞癌的治疗

浸润癌的治疗方案基于组织学、肿瘤大小、病灶解剖位置、疾病分期以及年龄，采取不同治疗措施，包括手术、放疗、化疗或综合治疗。由于阴道的特殊解剖位置，治疗肿瘤可影响生殖功能和性功能。

3.1    手术    因为阴道肿瘤临近膀胱、尿道和直肠，手术的作用有限。手术作为初始治疗仅用于早期、局限于阴道壁的小病灶（＜2cm）肿瘤。此外，手术也适用于：（1）肿瘤位于上段阴道，局限于阴道壁的Ⅰ期疾病，行广泛全子宫+阴道上段切除（切缘距病灶1cm）+盆腔淋巴结切除；若子宫已切除，行宫旁广泛+阴道上段切除+盆腔淋巴结切除。（2）肿瘤位于下段阴道，局限于阴道壁的Ⅰ期疾病，行局部广泛切除（切缘距病灶1cm）+双侧腹股沟淋巴结切除。（3）卵巢移位/放疗前手术：初始治疗选择放疗的年轻患者，可放疗前行卵巢移位。在经选择病例，腹腔镜或腹膜外切除增大的淋巴结可作为分期和治疗计划的一部分。（4）放疗后中央复发：孤立复发病灶位于中央，可行盆腔廓清术。需和患者充分沟通手术风险、并发症以及手术对生活质量和外观的影响。（5）复发和晚期疾病的姑息治疗：有膀胱阴道瘘或直肠阴道瘘患者，放疗前行尿流改道术或结肠造口可提高生活质量。

3.2    放疗    对于大部分患者尤其是晚期患者，放疗至关重要。可结合外照射（EBRT）、腔内放疗或近距离治疗（ICRT）。放疗优越性主要体现在可保留器官。在制定放疗计划时，MRI作用显著，可确定肿瘤大小、判断与邻近器官的空间结构关系。

盆腔EBRT的标准治疗包括髂外和闭孔淋巴结。下段阴道肿瘤放疗区域应包括腹股沟淋巴结。70Gy为最优或较低阈值剂量，可提高疗效。剂量高于70Gy可导致严重3级或4级毒性反应。调强放疗（IMRT）更先进，病灶获得放疗剂量更高。尽管有关阴道癌的研究有限，但仍认为IMRT可提高病灶的放疗剂量，降低邻近器官放疗剂量，不良反应更少。放疗通常结合顺铂或5-FU同步化疗，近期一个小型回顾性研究纳入71例阴道癌，单独放疗和同期放化疗组3年总生存率分别为56%和79%，无瘤生存率分别为43%和73%，提示同期放化疗对总生存期、无瘤生存期具有潜在获益。

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特殊病理类型

4.1   阴道腺癌    原发性阴道腺癌仅占阴道癌的8%～10%。有学者报道己烯雌酚（DES）与透明细胞腺癌（宫颈、阴道）相关，出现在孕16周前宫内暴露的女性患儿中。阴道腺癌大部分确诊于14～22岁，近期一项回顾性研究共采集420例阴道腺癌，多为年轻患者，但于42岁出现小高峰。自1970年起，孕期禁用DES，DES相关透明细胞腺癌可能于数10年后消失。

已知或可疑己烯雌酚宫内暴露者，推荐密切随访，每年进行细胞学（4象限巴氏涂片，宫颈阴道充分采样），同时仔细视诊宫颈阴道（无论是否存在可疑临床表现，均行阴道镜和卢戈染色）。此外，“DES女儿”乳腺癌风险轻微升高，应用定期钼靶筛查。非DES阴道腺癌罕见，包括内膜样（源自子宫内膜异位症）或黏膜亚型，通常见于绝经后女性。大部分腺癌治疗方式同鳞癌。

4.2    阴道黑色素瘤    阴道黑色素瘤极其罕见，通常见于老年女性。每年发病率约千万分之三。尚无标准治疗方式。通常采用局部扩大切除或全阴道切除，伴或不伴盆腔廓清术。尽管证据有限，术后可考虑辅助治疗，如放疗或免疫治疗（干扰素-α）。晚期患者可采用姑息化疗、放疗。

4.3    葡萄样肉瘤    即横纹肌肉瘤，是儿童和青少年最常见的软组织肿瘤，占该年龄段恶性肿瘤的4%～6%。横纹肌肉瘤20%发生在下生殖道，超过50%是胚胎组织亚型。根据2013年WHO分型，将横纹肌肉瘤分为4种主要组织亚型：（1）典型胚胎样形（最常见，约58%）：形成典型葡萄样。（2）锥形细胞、硬化型。（3）滤泡型。（4）多形型。大部分儿童横纹肌肉瘤位于阴道，青少年位于宫颈。发病年龄早，出现阴道流血，结节状病灶充满阴道，甚至突出阴道（葡萄样）。晚期疾病可有腹痛、腹部包块或其他远处转移症状。

阴道肉瘤罕见，尚无一级证据支持最优治疗方案。推荐多学科团队制定治疗方案，尤其是涉及儿童和青少年。最好能转诊到有治疗经验的医学中心。治疗以往多采用广泛切除手术，但有研究表明在经选择患者中，行范围较小的根治手术亦可获得较好生存期和生活质量。如存在宫颈原发病灶、大块肿瘤、疾病范围等危险因素，可行根治性手术或化疗；如无危险因素，扩大局部切除、化疗亦获得满意疗效。此外，初始治疗亦可采用新辅助化疗+手术切除。放疗可导致远期不良反应，如有可能应避免放疗。

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阴道癌预后

阴道癌主要预后影响因素是分期。鳞癌的不良预后因素还包括肿瘤大小（＞4cm）、病灶超出阴道上1/3、HPV状态和MIB-1指数（Ki67指数）。病理类型、年龄、生育和性功能、一般状态都可影响治疗抉择，从而可能影响预后。必须强调的是制定方案需以最大程度延长生存期为原则，而不是先考虑生活质量和功能。

早期阴道鳞癌（Ⅰ期或Ⅱ期）的预后较好。鳞癌预后相关报道较多。MD安德森癌症中心报道了随访20年以上的193例阴道癌，5年疾病特异性生存率（DSS）分别为Ⅰ期85%（50例），Ⅱ期78%（97例），Ⅲ～ⅣA期58%（46例）。斯坦福大学放疗肿瘤科一项随访时间超过50年的回顾性分析表明，新影像学技术（如MRI和PET-CT）可探查原发病灶特性、排除隐匿转移、协助制定治疗方案，具有临床获益。纳入影像学检查将影响临床决策。鳞癌的治疗倾向于采用放化疗、调强放疗，可提高局部控制率、排除远处转移发生率、改善总生存率；在巨块肿瘤中（尤其是＞4cm）作用显著，可减少3～4级毒性反应。Gadducc的综述表明采用不同放疗方案的阴道鳞癌中，5年总生存率为35%～78%，严重晚期并发症率为9.4%～23.1%。

其他病理类型阴道癌研究较少。年轻早期DES相关腺癌患者采用放疗、手术或综合治疗等手段均有良好的5年生存率，为80%～87%。非DES相关腺癌局部和远处转移风险高，预后欠佳。MD安德森癌症中心回顾了26例非DES相关阴道腺癌，5年总生存率是34%。阴道黑色素瘤预后较差，5年总生存率15%。近期一项综述回顾随访时间超过20年的805例患者（大部分是病例报道），平均无复发生存期仅16个月，平均总生存期仅22个月。阴道葡萄样肉瘤的相关研究多为单中心、小样本，多数包括不同病理类型如胚胎或葡萄亚型，起源自不同生殖道部位。近期北京大学医学部回顾了8例女性生殖道横纹肌肉瘤，随访时间超过20年，提示采用局部切除+化疗等综合治疗，多数患者预后良好，预后跟肿瘤部位、病理类型相关。近期来自SEER的研究纳入144例女性下生殖道横纹肌肉瘤（从1973年到2013年），预期5年总生存率是68.4%，其中75.7%为胚胎型。良好预后相关因素包括年轻、无远处转移、胚胎型、淋巴结阴性和手术效果；该研究得出重要结论，在青春期前和儿童患者中，比起局部肿瘤切除，放疗无明显生存获益。

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讨论

NCCN、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等指南不包括阴道癌指南，故FIGO指南是目前我们能获得的最重要阴道癌指南。

新版指南有如下更新：（1）提出了阴道癌三级预防概念，新增HPV疫苗对阴道癌有预防作用。（2）更改阴道癌前病变分类。根据进展为浸润癌风险，分为LSIL（VAIN1）和HSIL（VAIN2、VAIN3）。（3）明确阴道淋巴结引流分3段，上段到盆腔淋巴结，下段为腹股沟和股淋巴结，中段两者兼可。因此，上段阴道癌治疗范围需包括盆腔淋巴结；下段阴道癌治疗需包括腹股沟淋巴结。（4）强调手术作为初始治疗作用有限，适应证较窄。（5）放疗剂量认为70Gy即可，超过70Gy容易出现毒副反应；推荐同步放化疗。（6）对于已知或可疑己烯雌酚宫内暴露者，需每年进行细胞学（4象限巴氏涂片，宫颈阴道充分采样）+阴道镜（卢戈染色）；同时行钼靶乳腺筛查。（7）黑色素瘤除了推荐手术外，提出可考虑辅助治疗，如放疗或免疫治疗（干扰素-α）；另外，还可尝试应用PD-1靶向治疗。（8）葡萄状肉瘤的治疗以往通常为广泛切除手术，新版指南提出经选择患者中可行范围较小的根治手术，也突出化疗重要性。

虽然宫颈癌已经更改为影像学+病理+临床分期，但阴道癌分期仍采用临床分期。因为许多阴道癌患者不进行手术，无法获得手术病理信息。影像学检查可用于指导治疗，但不更改最初分期；影像学方法推荐MRI和PET-CT。（参考文献略）