阿立哌唑(Aripiprazole)：第三代抗精神病药

治疗学

商品名

·Abilify

仿制药

·美国、欧洲及日本没有

药物类别

·多巴胺受体部分激动剂（多巴胺稳定剂、非典型抗精神病药、三代抗精神病药，有时归入二代抗精神病药，同时也是心境稳定剂）

·常用治疗适应证（粗体字表示已披FDA批准）

·精神分裂症（13岁以上）

·精神分裂症的维持治疗

·躁狂发作/混合躁狂（10岁以上）

·双相情感障碍的维持治疗

·抑郁症（辅助治疗）

·双相抑郁

·其他精神障碍

·痴呆性行为障碍

·儿童及青少年行为障碍

·冲动控制障碍的相关疾病

作用机制

·D₂受体部分激动剂

·理论上在多巴胺浓度高时可降低多巴胺活动，因此可改善阳性症状起到抗精神病作用

·理论上在多巴胺浓度低时可提高多巴胺活动，因此可改善认知、阴性症状以及心境症状

·理论上阿立哌唑对D₃受体的作用也是其疗效的基础

·临床治疗剂量范围内，也是5-HT_1A受体部分激动剂

·在临床剂量下，对大脑一些区域5-HT_2A受体的阻断作用可导致多巴胺释放增加，从而减少运动性不良反应，并改善认知和情感症状

起效时间

·精神病性症状和躁狂症状可在一周内得到改善，改善行为、认知和稳定情绪则需要数周时间

·通常推荐服药至少4～6周以判断药物的疗效，但在临床中，某些患者需要用药16～20周才能显示出较好的疗效，尤其是对认知症状的改善

如果起效

·常能缓解精神分裂症的阳性症状，但是不能消除

·能改善精神分裂症的阴性症状，同时改善攻击性、认知以及情感症状

·大多数精神分裂症患者症状不会完全缓解，通常会减轻1/3的症状

·也许有5%～15%的精神分裂症患者能获得超过50%～60%症状的完全改善，当患者接受了超过1年的稳定治疗时尤其如此

·一些患者的病情可好转到能工作、独立生活以及和他人维持长期关系，被称为超有效者或“唤醒者”

·很多双相障碍患者的症状可能会缓解l／2或更多

·持续治疗精神分裂症患者，直到疗效保持平稳

·首次发病的精神分裂症患者，在有较为稳定满意  的疗效后，需要维持治疗至少1年

·复发两次及两次以上的精神分裂症患者，需要更长期（无限期）的治疗

·即使是第一次精神病发作，为避免以后的发作也可以选择无限期治疗

·对于双相障碍的治疗，可能不仅能减轻躁狂，而且能防止躁狂复发

如果无效

·考虑试用一种一线非典型抗精神病药（利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利）

·如果两种或以上抗精神病药单一治疗无效，考虑换用氯氮平

·如果所有非典型抗精神病药都无效，考虑更高剂量或者增加丙戊酸钠或拉奠三嗪

·一些患者可能需要使用一种传统抗精神病药治疗

·若依从性差，更换一种不良反应更少的抗精神病药或一种可以注射的精神病药物

·考虑开始康复治疗或者精神治疗

·考虑可能与药物滥用共病

对于部分有效或难治性患者，最佳的增效的策略

·丙戊酸盐(丙戊酸钠、双丙戊酸钠、双丙戊酸钠ER)

·其他抗惊厥心境稳定剂（卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪）

·锂盐

·苯二氮卓类药物

应该做的化验检查

开始使用非典型抗精神病药治疗前

·治疗中监测所有患者的体重以及BMI

·收集个人基线以及糖尿病、肥胖、血脂异常、高血压以及心血管疾病的家族史

·收集腰围（过脐）、血压、空腹血糖以及空腹血脂含量

·确定患者是否有

  ·超重(BMI 25. 0～29.9)

  ·肥胖症(BMI>30. 0)

  ·早期糖尿病（空腹血糖100—125mg/dD

  ·糖尿病(空腹血糖>126mg/dl)

  ·高血压(BP>140/90mm Hg)

  ·血脂异常（总胆固醇、低密度脂蛋白以及甘油  三酯升高，高密度脂蛋白降低）

·治疗或者建议患者接受治疗，包括营养治疗、控制体重、给予适当的躯体锻炼指导、戒烟和药物治疗治疗

开始非典型抗精神病药治疗后的监测

·每月监测BMI，连续3个月，以后每个季度监测

·代谢综合征高危人群，或者在开始或换用抗精神病药治疗时，考虑每月监测空腹甘油三酯，并持续几个月

·在3个月内监测血压、空腹血糖、空腹血脂，然后改为每年监测一次，但是，对于患有糖尿病或体重增加超过了起始体重5%的患者，应更早更频繁地监测

·对于在接受一种非典型抗精神病药治疗后出现超重、肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血压或脂代谢障碍的患者，应治疗或建议治疗并考虑换用另一种非典型抗精神病药

·即使对于还不符合目前糖尿病诊断标准的患者，也应警惕罕见但却威胁生命并需要立即治疗的糖尿病酮症酸中毒的发生，可监测患者快速出现的症状（如多尿、多饮、体重减轻、恶心、呕吐、脱水、急促呼吸、虚弱和意识模糊，甚至是昏迷）

不良反应

药物导致不赴反应的机制

·通过阻断肾上腺α₁受体，可导致眩晕、镇静以及低血压

·通过在纹状体部分激动D₂受体，导致运动性不良作用，如：静坐不能

·通过在纹状体部分激动D₂受体，也能导致恶心、偶尔呕吐或激活不良反应

·引起体重增加的机制还未知；阿立哌唑引起的体重增加并不常见，并且可能因此有和常引起体重增加的非典型抗精神病药的机制不同

·增加糖尿病或血脂异常的发生的机制还未知；以往的经验认为这些并发症和阿立哌哇的关系并不明确，并且因此说明阿立哌唑可能有和其他与糖尿病或血脂异常升高的发生相关的非典型抗精神病药的机制不同

值得注意的不良反应

·眩晕、失眠、静坐不能、兴奋

·恶心、呕吐

·直立性低血压，开始用药期偶发

·便秘

·头痛、无力、镇静

·理论上有迟发性运动障碍的风险

危及生命或危险的不良反应

·罕见发生恶性综合征

·罕见发生癫痫

·增加老年痴呆相关精神病患者的死亡和脑血管事件风险

体重增加

·罕见

·有少数报道，尤其是在那些低BMI的患者中，但无法预见

·较大多数抗精神病药更少发生，更轻微

镇静罕见

·有少数报道，但无法预见

·可能较其他一些抗精神病药少，但并不是绝对

·可引起激活

如何处理不良反应

·观察

·降低剂量

·对于精神运动性症状，增加一种抗胆碱能药物

·减肥、运动计划和高BMI、糖尿病、血脂异常的医疗管理

·换用另一种非典型抗精神病药

处理不良反应，最佳的加药策略

·苯扎托品及安坦可对抗运动不良反应及静坐不能

·许多不良反应没有其他药物可以改善

剂量和用法

常用剂量范围

·15～30mg/d

剂型

·5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg的片剂

·口服崩解片10mg、15mg

·口服溶液1mg／ml

·注射液9.75mg/l.3ml

用法

·初始剂量建议10～15mg/d;最大剂量30mg/d

·口服溶液：溶液剂量可以按片剂剂量mg每毫克换算至最高20mg；接受30mg片剂治疗的患者应该使用25mg溶液

·单用：成人阿立哌唑用量15～30 mg/d。目前正在探索超剂量用药的疗效和安全性。1例难治性精神分裂症病人报道用阿立哌唑75 mg/d有效。一项安全性研究给40例病情稳定的精神分裂症或分裂-情感性精神病病人服阿立哌唑30～90 mg/d，未增加依赖于剂量的不良事件。当然，这些极端用法在成熟以前，临床上不要模仿。

·换药时快增慢减：阿立哌唑为6%的D₂受体激动剂，半衰期72小时，如果阿立哌唑逐渐增量，需10天才能充分阻断多巴胺D₂受体。在未充分阻断D₂受体以前，快速停用一种短半衰期抗精神病药，可恶化精神病和引起激越症状。故先将阿立哌唑较快增量，以充分阻断D₂受体，然后再缓慢停用原来的短半衰期抗精神病药。

使用注意事项

·对某些患者而言，低剂量可能效果更佳：通常非急性精神病发作的患者可能需要低剂量给药，以避免静坐不能和兴奋，并达到最大的耐受性

·对另一些患者而言，高剂量可能效果更佳：极少患者可能需要超过30mg/d的给药剂量以达到最好的疗效

·考虑取5mg的片剂的一半（无刻痕的药物）或给儿童和青少年用1～5mg的口服溶剂，如同对不良反应非常敏感的成年人一样

·尽管研究显示，患者从另一个抗精神病药物改用阿立哌唑可以很好地快速转换成交叉服药，但临床经验显示，对于不少患者而言，在首先使用的抗精神病药进行维持剂量治疗时，加用足量的阿立哌唑，并用数天甚至可能长达3至4周的时间内缓慢减少原抗精神病药的用量，效果会更好

·在需要立即抗精神病作用的急性激越患者中，与其提高本药物的剂量水平，不如考虑使用苯二氮卓或传统抗精神病药作为增效剂，可口服或肌注

·与其提高部分反应的剂量水平，不如考虑使用一种抗惊厥的心境稳定剂作为增效剂，如丙戊酸钠或拉莫三嗪

·儿童和老年人通常应该给较低剂量

·比一些抗精神病药便宜，从剂量使用来说，相比另一些则贵

·因为其超长的半衰期，阿立哌唑与其他非典型抗精神病药物相比，从开始用药到稳定状态将需要较长时间，而停药时也需要更长的时间清除

过量

·无致死报道，镇静、呕吐

长期使用

·证实在长期的精神分裂症的治疗中可延缓复发

·可以用于双相障碍的长期维持治疗

·常用于各种行为障碍的长期维持治疗

成瘾性

·无

如何停药

·缓慢递减剂量（6～8周以上），尤其是当更换药物时开始另-种抗精神病药（如：交叉递减和递增其他药物）

·快速停药也许会导致精神病的反弹和症状的恶化

药代动力学

·主要通过CYP450 2D6以及CYP450 3A4代谢

·平均清除半衰期75小时和94小时（主要活性代谢产物脱氢阿立哌唑）

·达峰时间和半衰期：阿立哌唑的达峰时间3～5小时，故警醒效应发作较慢，半衰期75小时，理论上可一日1次给药，但为了平抑峰浓度，通常会一日2次给药。

·应激：在循环中，阿立哌唑写α₁酸性糖蛋白结合率为99%。严重应激时α₁酸性糖蛋白升高，与阿立哌唑的结合率随之升高，游离药浓度降，可能导致本来稳定的病情波动或复燃。应激结束后，α₁酸性糖蛋白水恢复正常，阿立哌唑游离浓度由降低恢复到正常。故在应激消除后，激期适合的剂量可能引起不良反应，如静坐不能，此时需减量。

药物相互作用

·酮康唑和其他可能的CYP450 3A4抑制剂（如：奈法唑酮、氟伏沙明和氟西汀）可能增加阿立哌唑血浆浓度

·卡马西平以及其他可能的CYP450 3A4诱导剂可能降低阿立哌唑的血浆浓度

·奎尼丁及其他可能的CYP450 3A4抑制剂如：帕罗西汀、氟西汀和度洛西汀可能增加阿立哌唑血浆浓度

·阿立哌唑可能增强抗高血压药物的作用

·阿立哌唑可能拮抗左旋多巴、多巴胺激动剂

其他警告和注意事项

·易低血压的患者慎重使用（脱水、过热）

·吞咽困难与抗精神病药的使用相关，而在有吸入性肺炎风险的患者应慎重使用阿立哌唑

禁用

·明确对阿立哌唑超敏的患者

·阿立哌唑慎用于有癫痫病史和降低癫痫发作阈值的疾病（如阿尔茨海默氏病）。

特殊人群

肾功能损害患者

·不需要调整剂量

肝功能损害患者

·不需要调整剂量

·肝功能损害：肝硬化时α₁酸性糖蛋白降低，阿立哌唑游离浓度高，故肝硬化时服阿立哌唑较低剂量可能有效，尽管尚无文献支持。

心功能损害患者

·暂无在心功能损害患者中使用的研究，因此谨慎使用，以防止直立性低血压发生的风险

老年人

·通常不需要剂量调整，但是对一些老年患者也许低剂量更容易耐受

·尽管非典型抗精神病药常用于治疗痴呆患者的行为紊乱，目前尚无药物被批准治疗老年患者的痴呆相关精神病性症状

·和安慰剂相比，非典型抗精神病药能够增加老年痴呆相关精神病性障碍患者死亡和脑血管事件的发生风险

儿童和青少年

·被批准用于治疗精神分裂症（13岁以上患者）和躁狂／混合型发作（10岁以上患者）

·临床经验以及早期数据显示阿立哌唑可能对于儿童和青少年的行为紊乱安全有效，尤其在低剂量服用时

·相比成年患者，儿童和青少年使用阿立哌唑需要更频繁的监测，并且低剂量可能更容易耐受

妊娠

·C类风险（一些动物研究结果显示有不照反应，目前尚无人体对照研究）

·妊娠期间，精神病性症状可能恶化，可能需要一定的治疗

·如果妊娠期间需要治疗，可优先选择阿立哌唑，而不考虑抗惊厥性心境稳定剂

哺乳

·阿立哌唑是否在人类母乳中分泌未知，但假定所有的精神病药物都在母乳中分泌带建议停药或人工喂养

·正在使用阿立哌唑的母亲如果进行母乳喂养应该进行可能的不良反应的监测

精神药理学特点

可能的优势

·一些对于其他抗精神病药治疗抵抗的精神病和双相情感障碍的患者

·可能会体重增加的患者或者已经超重或肥胖的患者

·糖尿病患者

·血脂异常的患者（尤其是甘油三酯升高）

·需要快速开始抗精神病药物作用而不进行剂量滴定的患者

·希望避免镇静的患者

可能的不足

·需要镇静的患者

·对于老年人、儿童或超说明书使用者，很难给药

主要的靶症状

·阳性精神病性症状

·阴性精神病性症状

·认知症状

·不稳定心境

·攻击性症状

要点

·作为抑郁障碍辅助治疗的唯一的抗精神病药（如作为SSRIs、SNRls的辅助用药）

·适用于儿童使用的两种非典型抗精神病药之一

·由于其比大多数抗精神病药更少增加体重，在临床实践中不愿体重增加的病例更易接受

·由于其比大多数抗精神病药更少镇静，在临床实践中更容易被需避免镇静的病例接受

·可能会出现激活，可以通过降低剂量或低剂量起始以降低发生率

·如果需要镇静，可以在开始治疗时短期加用苯二氮卓类药物，直到激越和失眠症状稳定或需要时间歇使用

·在治疗剂量范围内属于中等价位的非典型抗精神病药

·尽管没有糖尿病或血脂异常的风险，不过仍然需要监测

·很少有治疗抵抗的病例报道

·临床实践中有非常好的耐受性

·由于有很好的耐受性，因此很多超说明书剂量使用，除了精神分裂症还有许多适应证（如：双相Ⅱ型障碍，包括轻躁狂相、混合相、快速循环相以及抑郁相；治疗抵抗的抑郁；焦虑障碍）

·正在研发肌内注射剂型