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最近一则看上去普通的CCTV央视新闻，却在中国医学圈内炸开了。 我国自主研发的一款肿瘤免疫治疗新药刚通过国家药监局批准上市，还登上了有国际医学界“时代周刊”之称的《柳叶刀》杂志子刊《柳叶刀·血液学》封面，这意味着中国在肿瘤免疫领域的研发和临床研究正受到全球权威医学业界的重点关注。 是什么新药的临床研究文章会获得如此关注？这是一款名为信迪利单抗的抗癌药，也是一类生物制剂，临床研究的课题正是聚焦全球医疗界最炙手可热的肿瘤免疫治疗领域。在国外，同类抗癌药就曾治愈美国卡特总统。如今，研制出信迪利单抗这款新药的企业信达生物也随着这条央视新闻浮出水面。
当大部分人还在为八卦新闻津津乐道的时候,这家坐落在苏州独墅湖畔的企业却在默默地制造一个又一个的中国“奇迹”。 虽然对很多人来说，信达生物这个名字还很陌生，但信达生物已不是第一次成为新闻焦点了。2015年，信达生物获得了国际制药巨头超过15亿美元的里程碑付款订单，创造了足以载入中国医药界史册的国产生物药最大“出海”订单。2018年10月，在多家生物制药赴港上市接连破发的局面下，信达生物港股上市首日大涨18.6％，到年底已累计涨幅超过72%。 一个又一个的商业奇迹，让信达被很多业内人士誉为“制药界的华为”、“中国的新药神”。究竟这是一家什么样的企业？信迪利单抗究竟是如何被国际巨头相中成为一款让世界聚焦的创新生物药？背后究竟有什么样的故事？ 1 一个山里娃，凭什么那么牛 说起信迪利单抗，就必须要提到它的研发人俞德超博士，而俞德超的另一个身份是信达生物的创始人。 18岁前，俞德超是浙江省天台县一个地道的山里娃，砍柴放牛是他一天的日常。1982年，他考上了浙江林学院，第一次走出了大山。 1993年，“山里娃”俞德超漂洋过海远赴美国加州大学博士后站从事药物化学专业研究， 在加州大学读博士后时，俞德超在“贾滴虫（一种肠道寄生虫）中建立起基因表达系统，这一成果当时在美国学术界引起轰动，他也因此接到了哈佛大学的任教邀请。可俞德超最终婉拒了这个机会，而是选择了去生物制药公司搞研发。他后来曾对外解释不去哈佛任教的缘由：“美国制药行业正处于从小分子化学药到大分子生物药的历史转折期，生物药研发方兴未艾，我很想在这个领域学以致用。” 1997年，他进入美国Calydon生物制药公司，凭借出色的专业能力很快就从一名普通员工晋升到了公司副总裁。 在美国十余年，俞德超拥有了数十项专利。2005年，俞德超发明的全球首个抗肿瘤病毒类创新药物“安柯瑞”获准上市，开创了利用病毒治疗肿瘤的先河。 2006年，他告别家人，只身回到中国，投身创业。 “与家乡亲友通话，常听到一些亲友因癌症去世的消息，有些肿瘤在美国是有药可治的，但当时中国却没有，即使有少量进口药，价格也非常昂贵，普通老百姓根本买不起，不得不放弃治疗。” 在美国的俞德超天天和新药打交道，心里却常想：这个新药美国有了、中国还没有；这个新药美国患者能够负担，但大多数中国患者还掏不出这么多钱。俞德超说，“中国人常常用‘生于斯长于斯，歌哭于斯’来形容一个人和故土无法割舍的血脉联系。在异国他乡生活多年后，我对此更有体会。” 2 “全球卖得最好的10个药，8个药是生物药。但中国卖得最好的20个药里，生物药一个都没有。” 俞德超看到了中国经济的腾飞，但也看到了中国能制造一切，唯独没有制造出世界认可的创新药，尤其是最能代表医药进步的生物药。 2006年俞德超回国后联合创始的第一家企业就是生物制药公司，并研制了一款用于眼底黄斑病的生物药康柏西普。出乎市场意料，康柏西普大获成功，让许多失明病人在注射后的24小时内重获光明，更倒逼全球第一品牌雷珠单抗在中国专利远没有到期的情况下，大幅降价近1/3。 康柏西普的成功，让俞德超一举成为国内生物药界的“牛人”。可是“不安分”的俞德超却希望“做得更好”。 2011年，俞德超离开前公司，创办信达生物。 在信达生物的公司大事记里，记载着信达历史上关键性的一次会议：平江路决议。2012年5月，在苏州平江路的一家茶馆里，俞德超召集了公司全体20多人召开了第一次战略会议，宣布研发“对标国际标准”的单抗药。 单克隆抗体（简称“单抗”）药物，这个词无论在当时还是在当今，都是全球生物药界金字塔顶端的品类，论研发投入和研发风险，单抗药也是药界翘楚。 如果把自行车比作传统小分子化学药的结构复杂程度，那么生物药就相当于一架飞机，而单抗药的难度更相当于造一架飞机中的战斗机。 “这是全球500强制药公司才能做的事！” “不可能的任务！” “10几个亿花完，颗粒无收怎么办？” “一款生物药研发至少需要10年，我们等不起！” 听闻俞德超的“大计”，投资人和董事会都强烈反对。单抗药研发中第一步关键环节是筛选抗体，科研人员需要一头扎进数以亿计的抗体中进行层层筛选，所耗费的人力之高，对当时仍在起步的信达生物而言，无疑是困难重重。 在当时的全球生物药市场中，单抗药占据43.2%的市场份额，国内单抗市场仅占中国整体生物药市场的5.4%，而且正处于起步阶段，市场主导者仍是跨国制药公司。 在投资人和董事会看来，先投入仿制药领域赚钱，既轻松又安全，不解为何要转向风险如此之大的创新单抗药领域。 俞德超更被同行质疑，“在国外待得太久，不接地气。”在他们看来，在中国做药“上市是王，药品早一天上市，早一天赚钱”。 俞德超却认准目标不动摇。“这条路不管有多难，我们都要走，因为国际产业高峰在哪里，中国老百姓的需求在哪里，创新，就该往哪里走。” 俞德超决定迎难而上，真正投入单抗研发的战役，而且必须对标全球最好的药物质量。当时，国际生物制药界最顶尖的高峰就是以PD-1为首的肿瘤免疫治疗单抗研发。“PD-1所代表的单抗生物药一定是未来制药界的明星。”俞德超力排众议，宣布启动信达首个PD-1（代号IBI308）单克隆抗体研发项目。而正是这个后来被命名为“信迪利单抗”（商品名：达伯舒®）的研发项目，在未来为信达生物创造了一系列的传奇。 3 疯狂实验室：与时间赛跑的科学家 然而在信达生物的创业初期，由于资金紧张，没有设备，科研人员骑上自行车到处去借；没有实验室用的纯化水，他们就用自行车一车一车地运。 如果资金有限是一层压力，那么更大的压力，是“时间”。 Nature Review Drug Discovery 曾在2017年的研究报告中展示了整个新药研发的三大阶段，分别是临床前、临床试验阶段和NDA审查阶段，分别平均需时为18个月、5年和2年。而不同治疗领域的临床试验所需时间不等，肿瘤药的研发是所有药物中所需时间最长之一，平均需要13.1年。国外两款已上市的PD-1药物研发时间分别是14年和15年。 对于俞德超来说，这个时间还是太长了，他希望将这个时间缩短到七、八年。 为了筛选出最佳分子早日进入下一步临床试验，信达生物的研究团队唯有夜以继日地实验，再实验。 回忆当年的艰难，俞德超比喻道：“筛选抗体就犹如在茫茫大海中捞一条最独特的鱼。我们在下海前，就想好了要钓的这条鱼的品种、大小甚至颜色，钓不到一模一样的鱼，绝不收杆！” 为了钓到这条“一摸一样的鱼”，从2012到2014年，IBI308实验室的灯都是24小时亮着的。“压力相当大。”在信达生物新药研究部担任首席科学家的陈炳良博士如是说。陈炳良此前一直留美从事生物医药相关工作，是国际著名PD-1药物“O药”的专利发明人之一。他曾经做过一个工作时间的比对：“O药从起初做动物模型再到药物上市，一共花了九年时间，我做了64个实验，在信达我们已经做到了80个实验了，但只用了一年半时间。” 2014年5月，一个再平常不过的清晨，当电脑屏幕慢慢显示出最后候选几个分子的对比数据后，IBI308的实验室沸腾了，他们最终找到了那条“一模一样的鱼”，信迪利单抗正式诞生！ 对于这个由信达生物创造的“时间奇迹”，曾参与药物开发的科学家们经常打趣道：“哪有什么奇迹，我们只不过把别人用来喝咖啡和休息的时间都用在实验上罢了。” 4 惊天订单，征服海外巨头 2014年，世界制药巨头纷纷布局免疫治疗，而信达生物加速信迪利单抗研发的消息也早已传播到海外，引起了国际制药“航母”礼来制药的高度关注。 信达生物的公开资料显示，信迪利单抗（代号IBI308）是基于PD-1靶点的肿瘤治疗药物。从宏观上来看，PD-1单抗在中国拥有巨大的市场潜力，临床数据显示肺癌、肝癌、胃癌等中国八种最常见的癌症对PD-1单抗药均有反应。国家癌症中心2018年公布的数字表示，2017年我国癌症新发病总人数为380万，五年复合增长率3.4%。 根据弗若斯特沙利文报告，中国PD-1及PD-L1抗体的市场规模将从2018年的零收入增至2022年的374亿人民币，年复合增长率高达534.4%。 影响PD-1单抗疗效最重要的因素之一是抗体以足够强度及持续时间与靶点结合的能力，医学上称之为“亲和力”。体外研究表明，信迪利单抗（商品名：达伯舒®）的结合亲和力比已上市的两款进口PD-1单抗分别高出约10倍及50倍。此外，从延长结合能力、良好安全性及临床观察功效而言，信迪利单抗均表现优秀。 巨大的商业前景和产品的优异性，让信迪利单抗从二十多个同类对手中脱颖而出，礼来制药抛出了橄榄枝。 然而，合作最初并不顺利。礼来制药要求信达生物的生产线必须满足礼来的生产质量标准，而这一标准甚至高于美国FDA的标准，这意味着信达生物必须要花费数亿并投入几年时间来改造现有的生产线。 此时，信达生物在国内的第一个生物类似药已获得临床批件，也需要大量资金和人力投入。是推进生物类似药的上市以期尽快盈利，还是为达标礼来标准继续投入？ 俞德超在回国的飞机上思考了很久，他认为“对标国际最好的质量”才是信达生物的未来。 他一下飞机当机立断，就公司上下宣布为信迪利单抗专门建造符合礼来GMP标准的产业化基地。最终，信达生物只用了18个月就完成了这一次的挑战，而礼来当时的预判是36个月！这并不是信达的“神速”，而是信达人夜以继日地工作所创造的奇迹。很多老员工都说：“工作这两年，多学了别人四年的工作经验，值了！” 2015年11月，信达产业化基地DS生产线通过礼来的GMP审计。 同年3月，信达生物将信迪利单抗（商品名：达伯舒®）的海外市场授权给礼来制药，获得5600万美元首付款，完成中国第一个自主创新生物药国际市场的成功转让。 同年10月，信达生物再次与礼来签订合作协议，而这两次的里程碑付款高达15亿美金，这也创下了当时中国生物药“出海”的最大订单，中国创新药第一次卖出了国际价。 信迪利单抗（商品名：达伯舒®）药盒上将同时印有信达生物和礼来制药两家企业的品牌标识，这是老牌国际制药巨头对信达生物生产的信迪利单抗具备国际品质的认可。 信达生物生产的生物制剂具备国际品质，获国际制药巨头认可 和礼来制药的合作可以说为信达生物敲开了资本投资的大门，资本市场也闻风而动。 2016年11月，信达生物正式对外宣布成功完成2.62亿美元D轮融资，成为了中国制药史上最大的一笔融资。中国很难找到一个初创企业，其投资人的组合像信达那么响当当，红杉资本、联想君联资本、新加坡淡马锡都位列其中，世界最大的投资管理公司之一富达基金更是从A轮起就一路加入投资信达的行列。2018年4月27日，信达宣布完成1.5亿美元E轮融资，估值超过10亿美元，成为“独角兽级别”的生物医药公司。 2018年10月31日，信达生物赴香港敲钟。单日涨幅18.6%，创下当时中国生物制药企业赴港上市当日涨幅最高纪录。最近，还被《国际财经年鉴》（International Financing Review）评为“2018年度IPO”。 尾记 2006年，俞德超回国加入中国生物药研发的大军，这一回，就是13年。 俞德超认为，使命是支持他走到今天最重要的一点，而这也早已融入了信达生物的企业文化。目前，信达生物拥有1200多名员工，其中有100多位是海归，俞德超说：“我们的想法大抵相同，虽然在国外生活得都不错，但我们还是想回来为国家、为老百姓做一点事，这应该就是使命和情怀吧。” 2018年12月24日，信达生物七年磨一剑的生物肿瘤免疫治疗药物达伯舒®（信迪利单抗注射液）正式获得NMPA（国家药品监督管理局）的批准上市。与此同时，作为“中国新药神”的信达生物正默默地在为新的创新药物早日上市加足马力。 |
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我国自主研发抗癌药信迪利单抗登上国际医学界的顶级期刊
