决胜未来：基因治疗AAV与LV如何选择？

生物_医药_科研 2019-02-20

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基因治疗最后的一公里就是递送技术。谁掌握核心的载体技术，谁就最有可能成为基因治疗行业的领导者。目前，基因治疗领域病毒载体占据绝对的主导地位，而AAV和LV又是其中的明星载体。

基因治疗发展史上，两个载体精彩对弈，共同推动了基因治疗发展。

世界上第一个遗传疾病基因治疗药物是2012年获批的UniQure的Glybera（已经下市）。AAV先胜一局。随后，2016年，GSK的LV基因治疗药物Strimvelis获批。LV扳回一局，并且在随后的CAR-T细胞治疗领域大放光彩。为CAR-T企业制备合格的LV成为紧俏行业，以至于LV基因治疗标杆性企业Oxford BioMedica的服务需要排到几年后。2017年底，FDA批准了Spark Therapeutics公司的Luxturna作为一种罕见的视网膜疾病的基因药物。而从2019年开始，AAV和LV将陆续有多个各自代表性基因治疗产品上市，比如DMD(AAV)、地中海贫血(LV)等。

那么，基因治疗当中，AAV与LV该如何选择？这首先要对比一下AAV和LV的技术特点。

目前来看，AAV在体内基因治疗上占据绝对主导地位，而LV在回体基因治疗（回输造血干细胞和T细胞）上也占据绝对霸主地位。造成这个现状最大原因是因为AAV的非整合特性和LV的整合特性。理论上，非整合的载体更加安全。但优点也可以变成缺点。随着AAV用于靶向肝脏治疗血友病等疾病，疗效的持久性成为必须要面对的问题。因为肝是具有细胞增殖能力的脏器，在发育过程中、受损伤后，细胞都会增殖。非整合载体会随着细胞分裂而丢失。另外，由于无法AAV携带大于4.7kb的基因，那么携带血友病八因子等大基因成为AAV难以逾越的鸿沟。

相反，LV则能整合至基因组，治疗效果不会因为细胞分裂而消失。LV的发明人、意大利著名的基因治疗专家Luigi Naldini正与GSK合作开发LV治疗血友病的基因治疗药物。临床前的研究结果已经发表在Science Translational Medicine上[1]。据业内消息，LV治疗血友病的临床实验也在紧锣密鼓的推进。2018年American Gene Technologies (AGT)开发的针对PKU的LV基因治疗项目则获得了FDA孤儿药资格，将于2019年开展临床研究[2]。LV可以携带大至8kb的基因。因此，LV也成为大基因突变的遗传疾病的首选。LV用于治疗青少年黄斑变性(Stargardt disease)的phase I/IIa临床研究正在进行当中[3]。

慢病毒发明人Luigi Naldini及其领导下的SanRaffaele Telethon基因治疗中心科研团队

但LV的整合特点也可能成为其缺点。LV的半随机整合特点（70%整合至基因区域）伴随有激活癌基因的风险。因此，科学家尝试对LV的整合机器进行改造，发明具有精准整合或者远离基因整合的LV，也即下一代（第四代）LV。但目前成功的报道很少。对载体安全性进行不断的优化是基因治疗必须做的功课。2018年11月在英国牛津举行的英国基因治疗协会年会上，包括Luigi Naldini和Jacob G. Mikkelsen (本导基因顾问)在内的欧洲基因治疗领导者们就LV基因治疗进行了重点讨论[4]。

发言者为丹麦奥胡斯大学教授Jacob G. Mikkelsen

专家点评

评语：

AAV与LV有各自的优点，均为基因治疗武器库里边两个重磅级武器。基因治疗研究者将根据疾病特点选择使用何种载体。AAV与LV也都有各自的缺点，均非完美。未来谁主沉浮，将取决于哪种载体技术的后续改进和工艺优化更为成功。

参考文献

1. Cantore, A.., M. Ranzani., C.C. Bartholomae., M. Volpin., P.D.Valle., F. Sanvito., L.S. Sergi., P. Gallina., F. Benedicenti., D. Bellinger.,R. Raymer., E. Merricks., F. Bellintani., S. Martin., C. Doglioni., A.D'Angelo., T. VandenDriessche., M.K. Chuah., M. Schmidt., T. Nichols., E.Montini and L. Naldini, Liver-directedlentiviral gene therapy in a dog model of hemophilia B. Sci Transl Med,2015. 7(277): p. 277ra28.

2. Sanofi: Phase I/IIa studyof SAR422459 in patients with Stargardt’s macular degeneration. In:ClinicalTrials.gov. Bethesda, MD: National Library of Medicine. Available at: https:///ct2/results?term=NCT+01367444&

Search=Search.NLM Identifier: NCT 01367444.

3.AGT:https://www./american-gene-technologies-granted-fda-orphan-drug-designation-for-phenylketonuria/

4. BSGCT:https://www./bsgct-spring-conference/