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在发达国家，主动脉破裂/夹层是重要的死亡原因之一。美国疾控中心数据显示，主动脉破裂/夹层是导致居民死亡的第19大原因（43000-47000例死亡/年）。若能及时发现高危患者并及时进行干预，则可大大降低死亡率。主动脉瘤患者通常没有任何症状，直到发生主动脉破裂/夹层事件才被确诊，这就给主动脉瘤患者的早期诊断带来困难。目前已经发现基因突变会导致主动脉病的发生，因而为主动脉瘤患者的早期诊断和家属筛查提供了可行性。需要注意的是，尽管胸主动脉病（thoracic aortic disease, TAD）和腹主动脉病（abdominal aortic disease, AAD）在病理表现方面有很多相似性，如蛋白水解弹性组织退变及平滑肌细胞丢失等，但二者也存在很多差别，如人群发病率、遗传模式、致病基因/易感基因等，因此常被认为是两种不同的疾病。2019年Circulation Research杂志发表了一期主动脉病专栏，本篇微信报道将重点介绍胸主动脉病的遗传学研究，而关于腹主动脉病的遗传学研究，请查阅英文原文[见参考文献]。 疾病的遗传因素概念很广，可以是罕见且高度外显的变异，遗传到此类变异的个体都会发病（如FBN1突变导致马凡综合征 (Marfan syndrome, MFS)）；也可以是低度外显的变异，只有与其它因素如环境因素危害（高血压等）或其它低风险变异（如，2个变异位点）相互作用时，才增加夹层风险；还可以是人群中的常见变异，此类变异只会导致个体患病风险稍有提高。通常，变异的等位基因频率 (allele frequency) 与其效应值 (effect size) 呈负相关，即罕见变异效应大（如突变或致病变异），而常见变异效应小（见图1）。 图1. TAD变异频率与疾病风险间的相关性 导致胸主动脉瘤/夹层的致病基因，编码的蛋白主要涉及血管平滑肌细胞收缩与代谢、平滑肌细胞与细胞外基质间的黏附、TGFβ信号通路等（见图2）。ClinGen专家组对已报道的与TAD相关的53个基因进行了疾病临床相关性评判，其中11个基因被评为明确相关（见表1）。对这11个基因进行检测，可解释大部分MFS和Loeys-Dietz综合征 (Loeys-Dietz syndrome, LDS) 以及30%的遗传性胸主动脉病 (heritable thoracic aortic disease, HTAD) 的致病原因。 ↑ 图2. HTAD致病基因所在通路示意图 ↓ 表1. HTAD相关基因汇总 † 基于目前的数据 致病基因检测，除了帮助早期诊断、筛查亲属外，还可一定程度上预示：1). 相关的综合征特征，包括MFS和LDS的典型特征，以及其它综合征并发症；2). 主动脉病表现（如年龄、发生夹层还是动脉瘤）；3). 特定主动脉直径时发生夹层的风险；4). 发生其它血管病变的风险。以发生其它血管病变风险为例，TGFBR2突变患者发生胸主动脉瘤以及颅内动脉瘤和其它动脉瘤的风险校高，而ACTA2突变可导致胸主动脉瘤和闭塞性血管疾病，如早发中风和冠状动脉疾病等。因此，美国心脏病学会/美国心脏协会治疗指南强调，如果检出了致病基因突变，应基于基因对主动脉病进行治疗和管理。 无家族病史或综合征特征的TAD患者占80%，称为散发性TAD (sporadic TAD, STAD) 。对800例STAD患者进行全基因组关联研究 (genome-wide association study, GWAS) 发现，FBN1常见变异也与TAD相关，可导致患TAD的风险提高1.6-1.8倍。对相同队列人群进行拷贝数变异分析发现，16p13.1区段（此区段包含9个基因，其中包括HTAD致病基因MYH11）的染色体重复，可使患TAD的风险增加>12倍，特别是发生夹层的风险大大提高。新近研究发现，ULK4和LRP1基因上的常见变异也是导致夹层的低风险因素。 我们在不断探索，尝试建立可预测主动脉夹层发生的风险评分模型，将TAD相关基因变异与其它风险因素（主动脉直径、动脉扭曲、年龄、性别、高血压、妊娠计划等）相整合，来预测个体发生急性主动脉夹层的风险，以评判进行预防性手术的最佳时机。其面临的最大挑战在于TAD的遗传异质性极强。另外，对于HTAD已知基因罕见变异的分类，究竟是致病突变，还是低度外显的风险因子，亦或是良性变异，还有待提高。 参考文献：Genetics of Thoracic and Abdominal Aortic Diseases. Circulation Research, 2019 Feb. |
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