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据Bohacek和其同事报道，类药物化学空间中大约有超过10^63个分子，远远超过已使用的小分子库，并且该数量依旧指数型增长。虽然探索这些广阔的未知分子引起了研究者的兴趣，但是目前的实验方法依旧局限于有限的几种化学反应类型或者几种核心骨架，在多样性方面依旧欠缺。基于结构的对接是一种大规模虚拟筛选不同种类药物分子的有效方法，但是面临三个严重问题：一是对接方法无法准确计算化合物的亲和力，二是该方法具有较高的假阳性，三是虚拟药物的可获得性。虽然现今对接方法可以进行几百万个药物的虚拟筛选，但是对于更大虚拟分子库筛选的可靠性依旧存疑。本文作者在此问题进行详细地探索。 首先作者建立了可行的分子库。作者基于130种典型反应和70,000个模块分子，获得了超过350,000,000个合成可行的虚拟分子，其中商业可得的少于3%，并且一个骨架对应大约20个分子，其多样性也很好。接着作者检验虚拟库的大小对于筛选命中率的影响。通过将几十个到几百个已知的配体和几亿诱饵分子混合后进行分子对接模拟筛选。作者发现已知的配体和其类似物较好地分布在对接高得分组中。 作者使用该方法对于AmpC β内酰胺酶（AmpC）和D4多巴胺受体（D4）进行结合配体的筛选。其中，对于AmpC，共使用99,000,000个分子虚拟筛选，选择出51个高排名并且骨架不同的分子进行实验，44（86%）个分子得以合成，5个分子（命中率11%）具有竞争性抑制效果。为进一步优化，作者对于初次筛选结果再次筛选其90个类似物，其中ZINC549719643的抑制常数Ki为77nM，揭示了一种从未发现的酚盐抑制剂类型。 作者通过使用138,000,000个分子对于D4进行虚拟对接筛选，并从不同打分区段中选择了其中589个分子进行实验验证，549（93%）分子得以成功合成，10uM时有122分子可以置换超过50%的D4特异性接合分子3H-N-methylspiperone。在81个发现的新式化学分子中，30个具有亚微摩级活性，其中一个具有180pM活性的完全激活剂，并且具有2,500倍的亚型选择性。 除此之外，作者还系统性回答了对接打分与生物活性间的问题。作者将打分分数分为12个区间，每个区间选取大概35-40个分子进行检测。作者发现对于高分数区间，命中率（活性分子比例）大约25%，而低分数分子，活性大概0%。 作者还比较人眼选择和机器选择测试分子的区别，发现两种方法的命中率几乎相同，但是人眼选择的分子具有更高的亲和力、有效性和效力，但是机器选择的分子可发现更好的分子。 文章作者：YS |
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