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撰文/汪晓青 接二连三的证据正在将高血压药，这一家用药箱中的常备药物，推向“致癌的元凶”。
2018年12月份的《英国医学杂志》发表的一篇论文《Angiotensin Converting Enzyme Inhibitorsand lung cancer》落下实锤：这篇文章首次证实ACEI会增加肺癌发病率，这一发现震惊全球医学界。这意味着凡是含有“普利”字样的“依那普利、雷米普利、卡托普利、福辛普利、赖诺普利、培垛普利”等降血压用药，长期服用都有增加肺癌风险的可能。 而日前的“今日美国”一篇报道证实，仿制药公司迈兰制药（Mylan Pharmaceuticals）召回了104批次的三种药物：缬沙坦片（valsartan tablets），含缬沙坦和氨氯地平药物的联合片剂（valsartan and amlodipine），以及缬沙坦和氢氯噻嗪的联合片（valsartan and hydrochlorothiazide）。 这家公司的发言人称，考虑到它们可能含有少量致癌杂质。被召回的药物都包括控血压成分缬沙坦(valsartan)，这是自2018年7月以来导致几家制药公司一系列召回核心成分。 上周，美国FDA称，由于担忧有致癌风险，梯瓦制药（Teva Pharmaceuticals）已自愿召回两种用于治疗高血压的药物，包括所有批次的由氨氯地平（amlodipine）和缬沙坦（valsartan）成分的混合药片和由氨氯地平、缬沙坦和氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）成分组成的混合药片。 2018年，几乎是高血压药物的多事之秋 这场风波始于去年7月，从欧洲大陆刮到北美，又跨过太平洋，矛头直指中国原料药制药厂。美国（FDA）和欧盟（EMA）接连宣布，将召回含有浙江华海制药提供的高血压药物缬沙坦（valsartan，API）原料药的制剂。缬沙坦是Novartis 最先开发的一种治疗高血压和心力衰竭的药物，但现在已经失去专利保护。除原研企业外，全球缬沙坦原料药的供应商包括华海药业等中国企业以及部分印度厂商。
而这个风波的起源，则来自中国最大的原料药出口商华海药业的自查，他们于去年七月通知欧洲药品管理局，其向欧洲市场提供的缬沙坦已确认含有致癌风险的杂质：N-亚硝基二甲胺（NDMA)。欧盟药品管理局与美国FDA 闻风而动，要求召回Teva、Major Pharmaceuticals 和Solco Healthcare 等公司生产的含有华海药业缬沙坦原料药物，呼吁销售商主动采取行动将存在致癌风险的相关药物从货架上撤下。而“华海制药因产品质量问题已引发全球超过 20 个国家实行药品紧急召回。” 迄今，风波仍未平息，全球范围内接连数次的召回公告，每次都会让制药公司股价和高血压患者心理承受力接受一次小考验，对用药安全问题的关注和不安，特别是对降压这种日常功用药物的疑虑，甚至导致北美市场沙坦类降压药库存出现紧缺。 美国食品和药物管理局（FDA）在2018年7月的公告中宣布，Solco Healthcare LLC公司自愿召回一批厄贝沙坦和7批厄贝沙坦/氢氯噻嗪片剂，此次召回是由于在药物成分中发现了超量的称为N-亚硝基二乙胺（NDEA）的意外杂质，此物质被FDA归类为“可疑的人类致癌物”。欧洲药品管理局（EMA）同时也发布公告，称查出浙江华海药业提供的缬沙坦原料药中被查出含有微量致癌的N-亚硝基二甲胺(NDMA)。9月，FDA表示在某些缬沙坦药物中，检测出第二种污染物NDEA。FDA官员表示，提供受污染药物的工厂已被置于进口警戒状态，这意味着药品不再从这些制造商运往美国。 之后几个月，召回一直在继续，而且范围有所扩大，多家原研药厂和仿制药厂自愿发出公告，召回已进入药店的未过期药物，包括Major Pharmaceuticals，Teva Pharmaceuticals，Aurobindo Pharma USA和Mylan的缬沙坦，Solco、Aurobindo和Teva的缬沙坦/氢氯噻嗪。2019年1月18日和1月22日，Torrent和Prinston两制药公司也主动召回了相关沙坦类降压药品。 那么，这件听起来很可怕的事情，究竟有多可怕呢？事实上，被检测出来超量的NDMA和NDEA，均属于2A类致癌物质，即对人类致癌性证据有限，但对实验动物致癌性证据充分。这两种物质名称虽然复杂，但人们在日常生活中并不陌生，在腌制肉类、肉罐头乃至隔夜剩菜中都有可能出现亚硝酸盐，当它们进入人体转化为亚硝胺，就成致癌物质。 NDMA是不是真的可以致死？ 答案也是肯定的。这东西在2013年复旦大学投毒案中曾出现，当时凶手将50多毫升的NDMA原液注入饮水机，导致同寝室室友喝水后遭受严重肝损伤，最终不治身亡。根据造模剂量，1000克的白鼠注射50毫克的NDMA原液即可导致肝纤维化，以这种药物1毫升的质量约等于1克来计算，对一个65公斤的人来说，3毫升左右的NDMA足以致人死亡，放下去50多毫升，断无生机。
不过，在药物中使用这两种物质就是另一回事了。他们的副作用，医学界早有认识，根据FDA公布的可接受摄入量，以缬沙坦为例，每天患者可接受NDMA接触量不超过96纳克，0.3ppm，NDEA不超过26.5纳克，0.083ppm。所谓，每天可接受接触量指的是，接触此物质70年后，可能导致10万人中有一人有患癌症风险。 再看本次召回事件中的主角之一——华海药业缬沙坦原料药，欧盟药品局的抽检结果显示，它的NDMA含量在在3.4 ppm至120 ppm之间, 平均含量66.5ppm，超过欧盟和美国FDA暂定标准200多倍。这意味着，服用此类药物的病人患癌症几率提高到了万分之一的水平。 最早召回的涉事药厂Solco Healthcare LLC在声明中指出，药品召回原因并不是服用这些药物的患者有任何服药后的不良反应，而是考虑到风险。美国FDA也明确说明，这两种致癌物质是合成药物活性成分过程中的化学副产物，与现在的药物合成工艺本身有关。自改变这种合成工艺以来至今，服用这些药物的患者可能已经接触了微量杂质至少四年。如果按照最高剂量服用药物缬沙坦四年，其中每8000人中可能会产生一例癌症。 对高血压患者而言，以后还是不是应该继续服用沙坦类药物呢？ FDA的答案是肯定的。该机构正在敦促患者继续服用药物，直到药剂师或医生提供另一种处方选择，因为人们需要平衡微小的癌症可能性风险与血压升高的现实风险。 降血压药有很多种，沙坦类降压药是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的简称，一直是医生处方的首选，这类降压药通过扩大或放松血管来起作用，从而降低人的血压。它没有普利类药物，即血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂服用后即引起的干咳，没有地平类引起的双下肢水肿，也不像利尿剂那样会引起尿频，血电解质紊乱，还不会有倍他乐克会引起病人心跳慢，乏力等副作用。可以说所有的沙坦类药物的耐受性都不错，病人吃了没有特别的副作用。 可是，自从去年7月召回事件后，这种常见而普通的降压药从治病变成了致癌，各种“沙坦”一夜间仿佛成了罪人。对于需要长期服药的高血压患者来说，应该了解这个坏消息以及坏消息背后的真相，尽管它的确是个坏消息。美国FDA在一份声明中表示，服用这种受污染药物的后果会因人而异，其程度从“影响有限”到“危及生命”不等，毕竟目前没有实例。正如美国加利福尼亚州托兰斯纪念医疗中心的心脏病专家Victoria Shin博士所说，“这不是药物缬沙坦的问题。是制造过程中包含了污染物，患者不应该对药物本身失去信心”。这意味着，掌握信息、替换污染药品和改进工艺可以解决这场危机。 涉及问题原料药的中国缬沙坦原料药厂商浙江华海制药有限公司2018年7月发布了关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的进展公告，并主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药，主动召回使用公司缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品。其中，该公司还针对缬沙坦原料药和使用该原料药生产的制剂需要召回的原因，以及服用含有该杂质的制剂有何风险等，一一作出了说明，有需求的读者可通过各种渠道查阅。华海药业是全球最大的普利类、沙坦类药物供应商，暂停供应对美国与欧盟等市场的原料药供高应，后续带来的损失以及影响，以及承受的可能的获赔压力，将无法评估。 根据2月中旬从美国FDA得到的信息，调查工作仍在进行，无法预测可能会有多少次召回。 该机构发言人说，药商们将继续测试他们的产品并召回含有杂质的药丸，以确保患者能够在短期内继续获得药物。在中国，除原研厂家诺华外，还有十几家缬沙坦制剂生产企业，这些厂家是否使用有风险杂志的原料药，目前并没有明确消息。 |
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