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引言 根据纪念斯隆-凯特琳癌症中心病理专家Murali、Soslow等人在《International Journal of Gynecological Pathology》杂志的文章，我们编译介绍了FIGO 3级的子宫内膜样癌、子宫内膜浆液性癌及二者的鉴别。本期介绍一个常见、但却不容易诊断的类型：透明细胞癌。
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透明细胞癌 定义 结构上为乳头状（细胞无明显复层的小圆形乳头）、管状囊性、和/或实性混杂，细胞呈立方状或多边形，细胞核具有程度不一多形性（一般无明显多形性）的子宫内膜样癌。常见靴钉样肿瘤细胞及胞质透明改变，但并非诊断所必需。
形态学要点 子宫内膜透明细胞癌并不常见，因此很可能存在过诊断。实际工作中需要严格掌握形态学相关标准。鉴于卵巢透明细胞癌更常见，且二者在基因水平、蛋白水平、形态学及免疫组化方面均高度相似，因此可参照卵巢透明细胞癌的诊断标准。
（一）结构特点 透明细胞癌至少会出现3种结构特点中的一种：实性、乳头状、管状囊性；最多见为管状囊性结构，大部分病例中至少局灶有此结构；28-41%的病例可见乳头状结构。80%以上的病例混有两种或更多结构。
（A） 乳头状结构：透明细胞癌的乳头最常见为小圆形乳头，大部分情况下间质均有玻璃样变，但一般仅累及部分乳头。还可出现多个分支的复杂乳头状结构、微乳头、细长乳头、或其他非特异性乳头结构。透明细胞癌中乳头被覆细胞为靴钉状、立方状或多边形，胞质透亮至嗜酸性，并无广泛核复层、细胞簇或游离细胞团。
图8. 子宫内膜透明细胞癌中的乳头状结构。
（ 管状囊性结构：该结构为谱系性改变，可自腺样/管状至囊腔形成不等。形成管状、腺样结构时，腺体相对均一，轮廓呈圆形，管腔开放；可密集而形成背靠背样，也可腺体间穿插大量间质。随着腺体囊腔的扩张，一般腺体间距增加。腺腔内衬细胞为多边形、低柱状，胞质透明至嗜酸性，或为靴钉样细胞。扩张呈囊时，内衬细胞形态类似、或更为温和而扁平的细胞。腺体间的间质可出现玻璃样变、黏液样变、炎症性改变、水肿、纤维化等。不会出现显著核复层、细胞簇、游离细胞团等情况。
图9. 子宫内膜透明细胞癌中的管状-囊性结构。
（C 实性结构：实性结构几乎总是程度不等的与其他结构混合存在，其特点为多边形细胞呈弥漫片状，细胞界限清晰，其间穿插纤细纤维间隔。实性区一般以透明细胞为主，但混有嗜酸性细胞的情况也并不少见。
图10. 子宫内膜透明细胞癌中的实性结构。
（二）细胞学特征 （ 细胞类型及层次：透明细胞癌中的细胞，一般为胞质透亮或嗜酸性、细胞界限清楚的多边形细胞，或靴钉状细胞及扁平细胞。腺腔或乳头中的上皮细胞核可局灶出现复层，但一般并不显著。透明细胞癌中不能出现弥漫的细胞簇或游离细胞团，无鳞状分化。
（B） 非典型：个别病例可出现不同程度的细胞学非典型，但大部分病例均为形态相对单一的细胞，散在或小簇细胞可出现稍大、多形性的细胞核。细胞核弥漫性、重度非典型并非透明细胞癌的特点。
（C） 核分裂指数：不同肿瘤中，核分裂计数可显著不一，甚至同一肿瘤内部也会有显著差异。总体而言，核分裂一般较低。相关研究表明，半数以上每10个高倍视野核分裂会在0-1个，也有部分病例可高达6个以上。核分裂指数较高、尤其合并重度非典型时，需仔细评估有无透明细胞癌的其他特点。
免疫组化特点 透明细胞的癌的诊断主要是根据前述独特的形态学特点，某些情况下免疫组化有一定帮助：（1）确定子宫内膜样癌中局灶透明细胞是否为真正的透明细胞癌；（2）标本有限时，形态学提示透明细胞癌、但尚不足以明确诊断情况下免疫组化用于辅助评估。
透明细胞癌的典型免疫组化表现为HNF1β阳性、Napsin A阳性、ER阴性、PR阴性，p53为野生型。这一免疫组化表现在透明细胞癌和子宫内膜样癌鉴别时，作用要优于和浆液性癌的鉴别。Napsin A和HNF1β在浆液性癌和子宫内膜样癌中的阳性程度要显著低于透明细胞癌；HNF1β对子宫内膜透明细胞癌高度敏感，但特异性要低于卵巢透明细胞癌。不同克隆的HNF1β抗体也有差异，Napsin A检测时也建议应用单克隆抗体。少部分典型的子宫内膜透明细胞癌会出现ER阳性，而子宫内膜样癌中的透明细胞改变则可出现ER、PR表达的显著降低，因此这两个指标应联合其他指标一起应用和解读。
图11. 子宫内膜透明细胞癌免疫组化，一般表达HNF1β、Napsin A。
高达三分之一的典型透明细胞癌可出现突变型p53的异常表达，这样的病例在形态学上可能与p53野生型病例无法区别。不过，免疫组化p53仍可有很大帮助：出现野生型染色结果，则肿瘤是浆液性癌的可能性极小。有证据表明，p53表达异常（即出现突变型）的透明细胞癌更具侵袭性，生物学行为更像“浆液样”、容易出现腹膜播散。分子水平研究也表明，部分透明细胞癌可能是浆液性癌形态学谱系的一个极端表现。
图12. 子宫内膜透明细胞癌免疫组化p53一般为野生型，只有很少一部分会出现p53的异常表达。
浆液性癌相关标记p16及IMP3也可在透明细胞癌中出现表达，因此用于二者鉴别时作用不大。IMP2、HMGA2常表达于浆液性癌，p504s常表达于透明细胞癌，但这些均需进一步研究。DNA错配修复蛋白表达，则倾向于透明细胞癌、而不是浆液性癌，但真正用于鉴别也需进一步研究。
未完待续
参考文献 Murali R,Davidson B,Fadare O,et al.High-grade Endometrial Carcinomas: Morphologic and Immunohistochemical Features, Diagnostic Challenges and Recommendations[J].International journal of gynecological pathology,2019,38 Suppl 1():S40-S63. DOI:10.1097/PGP.0000000000000491
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