【PD-1理性看待失败】Keytruda 肝癌二线未达临床终点！

晚期肝细胞癌领域药物的开发一直很艰难且险阻。

昨天Merck宣布在Keytruda的 KEYNOTE-240试验失败，仅仅在获得FDA根据KEYNOTE-224试验结果加速批准肝细胞癌二线的三个月后。

在此之前2017年9月Nivolumab就通过CheckMate-040 试验获得FDA快速审批批准于二线HCC，无关PD-L1表达。

Nivolumab和Pembrolizumab两个单臂二线HCC试验结果对比

在CheckMate-040试验中还纳入了56名初治HCC患者，ORR为23%，无CR，SD为52%。EU拒绝Nivolumab用此试验结果申请二线HCC后，在扩展CheckMate-040用于二线HCC的同时，也开始了HCC一线关键III期和索拉菲尼头对头试验CheckMate-459，结果也会在近期即将公布。

Keynote-240二线HCC的III期临床试验设计

结果显示Pembrolizumab+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗，总生存期OS未达到统计学意义(HR=0.78[95% CI, 0.611-0.998]; p=0.0238). PFS同样相对于安慰剂显示优势，但也没达到统计学意义，(HR=0.78[95% CI, 0.61-0.99];p=0.0209)。基于Keynote-224和240的结果，默克也正在进行III期 KEYNOTE-394试验Pembrolizumab+BSCvs.BSC用于亚洲接受过系统治疗的HCC患者二线治疗。

虽然目前暂时没有更多的数据公布，从试验设计上有两点值得注意：

• 与最佳支持治疗对比：

在pembrolizumab的II期试验和Cabozantinib的III期实验中均是单药与安慰剂对比，随着治疗格局的改变，在RegorafenibIII期和Keynote-240中都是与最佳支持治疗联合对比最佳支持治疗。

• 采用复合主要终点：

PFS和OS的复合终点主要还是根据OS来进行审评，此前Halozyme 的 PEGPH20 用于转移性胰腺癌III期临床试验HALO-301早前也运用了PFS和OS双主要终点，希望在中期分析的时候能通过PFS结果提早获批上市，但在在试验过程中发现获得足够审查PFS数据的时间增加了40%，也就是说预计能通过PFS提早OS上市的时间从16个月减少到也许只有6个月，所以在和FDA讨论后决定放弃PFS，而只保持OS终点。但金标准OS也许会因无法控制后续治疗选择而难以达到统计学差异。

主要二线HCC治疗临床试验结果

注：绿色部分为已被批准的HCC二线系统治疗药物

Regorafenib和Cabozantinib在临床实验设计上类似，都采用2:1随机，总的来说2：1随机需要增加一定的患者例数以获得1:1随机分配的同等效力。

Regorafenib——RESORCE试验设计

Cabozantinib——CELESTIAL试验设计

CELESTIAL和RESORCE试验结果OS和PFS

从入组患者看，regorafenib和cabozantinib有两个特点，一是入组患者中对索拉菲尼不耐受的比率很低或没有，二是试验药组人数相对更多，特别是cabozantinib组470人，增加了统计效力。

HCC二线临床试验入组患者

参考：

NMPA/CDE；

药融数据，Pharnex  Datamonitor;

FDA/EMA；

相关公司公开披露；