 第一部分：高危前列腺癌治疗的“攻”与“守” 由于我国前列腺癌的早期筛查工作的开展并不理想，导致我国相当一部分的局限性前列腺癌在就诊时分期偏晚，高危/极高危患者占比偏高。针对高危前列腺癌，目前多主张采取基于局部治疗的综合治疗模式，对于相关治疗方案的选择、治疗效果与治疗副作用之间的权衡争议颇多。本次ASCO-GU专门设置了一个环节来讨论高危前列腺癌治疗的强化（Intensification，“攻”）与简化（Deintensification，“守”）。 讨论病例： 老年男性，72岁，LUTS症状10年，初始PSA 30ng/ml，穿刺确诊前列腺癌，GS 4+5=9/10分，DRE：T3a（左侧），mpMRI：左侧基底部至体部异常信号，PIRADS 5分，SVI :-，LN：-，骨扫描：-。本例患者具体危险分层属于极高危（NCCN指南）/局部进展（EAU指南）前列腺癌。对于极高危局部进展性前列腺癌，如何治疗才能在疗效与并发症之间获取最好的平衡呢？ 首先由肿瘤内科医生发表观点。在西方发达国家，约15%的局限性前列腺癌为高危前列腺癌。高危前列腺癌治疗后复发率和肿瘤相关死亡率较高，同时其肿瘤临床行为及结局具有异质性，这些都使得高危前列腺癌更需要得到临床医生的高度关注。另外该学者认为，用于局限性前列腺癌治疗后的观察终点BCR不适用于与高危前列腺癌，需要寻找更好的生存指标，如无转移生存（MFS）。 针对高危前列腺癌，基于局部治疗的综合治疗手段是公认的治疗标准。无论是RP还是RT，它们在高危前列腺癌中的地位是不可撼动的。基于高危前列腺癌高复发及高肿瘤相关死亡的特点，辅助性系统治疗必不可少，早期辅助使用系统治疗可能提高治愈率。那么对系统治疗来说，如何选择“攻”与“守”来平衡系统治疗的疗效和副作用呢？ 对于RT之后的辅助治疗，可以选择长程ADT（36mo）作为“攻”型的治疗手段，也可以选择短程ADT（18mo）作为“守”型的治疗手段。事实上，2018年发表于EU的回顾性研究发现：RT+短程ADT和RT+长程ADT相比，患者DFS及OS并无差别，但短程ADT的副作用却明显低于长程ADT。对于RT辅助ADT治疗，最近有学者提出了“强攻”型方案，即RT+长程ADT+新型内分泌治疗药物（如Abi）。2017年发表于NEJM的STEMPEDE研究显示对于选择ADT治疗的患者（包括转移和非转移患者）给予ADT或者ADT+Abi，其中入组非转移患者大部分为高危局限性患者，结果显示Abi能够延长非转移患者无失败生存，但对总OS无显著改善。另一种“强攻”型方案为RT+ADT+化疗，学者列举了几项关于该方案的研究，但目前尚无有力数据支持化疗带来的生存获益，而且化疗会有一定的副作用，因此该方案尚不被指南推荐。 局部治疗说完RT，我们再来讲讲RP。对于大部分外科医生来说，RP术后的辅助系统治疗多会选择“守”，即选择等待观察（pN1除外），但也有很多研究期望通过“攻”的策略来改善患者的预后。高危局限性前列腺癌RP术后辅助ADT目前有两个在研的RCT研究，会给我们带来很多期许。 目前还有一些机构在开展新型内分泌治疗药物（Abi、Enza、Apa等）用于高危前列腺癌的新辅助治疗的临床试验。提前使用新型内分泌治疗药物会带来什么样的效应，会不会耐药，这些都是值得思考的问题。这里罗列了一些在研的新型内分泌药物用于新辅助治疗的II期临床试验结果，总体的病理完全缓解率并不高。另外，对于高危前列腺癌采用哪种药物组合方式也是不得而知，于是就有研究尝试使用基因分型的方式来决定新辅助策略，如若检测到DNA损伤修复突变，则应采用ADT+Abi+PARPi作为新辅助手段，这一临床研究的结果非常值得期待。还有一些研究尝试使用化疗（多西他赛或卡巴他赛）作为RP新辅助或者辅助治疗手段，但带来的获益尚无定论，因此不被指南所推荐。 接着出场的是泌尿外科医生，主要从RP术前，术中和术后三个方面来阐述怎样做到“攻守平衡”。 对于高危前列腺癌的治疗，目前指南推荐RT+长程ADT或者RP+ePLND，孰优孰劣尚无定论，尝试对比RT与RP效果的前瞻性RCT（SPCG15）正在开展，这个研究的结果也许能够回答这个问题。作为泌尿外科医生，该学者显然更加肯定RP在高危前列腺癌治疗中的地位。他认为，RP术后基于病理因素和组织分析可以制定个体化方案，另外RP可以根据MRI和术中冰冻快速来调整手术方案，相较于RT+ADT更能体现治疗的个体化和多样性。 基于RP的个体化，RP相关的“攻守”策略也更加多样化。首先是新辅助治疗手段，在RP术前给予（“攻”）或不给予（“守”）新辅助治疗是当下热点讨论话题。今年ASCO-GU并没有汇报关于新辅助治疗的突破性研究成果。基于当下研究结果，目前认为新辅助利于局部肿瘤控制，但给患者带来的生存获益有限，因此指南仍不推荐“攻”的策略。目前一些前瞻性的研究正在开展，也许能够颠覆传统的观点。 RP术中的攻守选择就有很多话题可以阐述了。RP可以采取多种技术，包括筋膜技术，入路方式、保留性神经技术等，而RP术中的PLND也是很有讲究，是否行PLND，PLND的范围都给RP术中的“攻守”带来很多选择，也体现了该学者所强调RP的多样性和个体化。这里该学者提出了术中快速病理和术前MRI的应用来实现降低肿瘤控制（“攻”）和功能恢复（“守”）的平衡。 虽然目前没有前瞻性RCT来支持PLND对于疾病的治疗作用，但PLND仍然是N分期的金标准，因此无论NCCN指南还是EAU指南均推荐高危前列腺癌患者行ePLND。最近也有一些学者在提倡超扩大淋巴结清扫，那么什么样的患者采取超扩大清扫（“攻”），什么样的病人采用ePLND（“守”）呢？2018年BJUI发表了相关风险预测的文章来指导临床工作中如何选择病人实施超扩大清扫。
最后再谈谈RP术后辅助治疗的“攻”与“守”。对于pN0患者，术后可以选择早期辅助放疗（“攻”），也可以选择等待观察+生化复发后挽救性放疗（“守”）。多项RCT研究已经证实了RP术后早期辅助放疗给患者带来的生存获益，但术后早期放疗存在慢性尿失禁的风险。一些回顾性研究显示：RP术后挽救性放疗的疗效不亚于早期辅助放疗，而且可以消除术后早期并发症的顾虑。针对“攻”“守”策略选择的困扰，该学者结合文献给予了一些意见：肿瘤恶性程度较高（分期、切缘）或伴有不良突变的患者建议给予早期辅助放疗，而其他患者可以采用挽救性放疗。
对于RP术后pN1的患者来说，术后即刻辅助ADT+早期辅助放疗已有一类证据支持，指南推荐采取“攻”的策略，但对于ePLND后病理确认转移淋巴结数量</=2枚，且术后PSA达到根治水平（<0.1ng/ml）的患者可以采取等待观察（“守”）的策略。 由此可见，RP能够实现更大程度的个体化治疗并有可能降低过度治疗，先进的技术和理念可以降低RP带来的并发症。 综上：高危前列腺癌治疗需要结合患者的具体病情来制定“个体化”的治疗策略，在治疗最大化的前提下尽量做到减轻治疗给患者带来的副作用。 第二部分：转移性前列腺癌的“人性化”管理 在我国，转移性前列腺癌在初诊前列腺癌中的比例较高，但对于临床医生来说，我们更关注的是治疗效果，往往会忽略病人对于疾病的理解以及对治疗的期望。本次ASCO-GU专门设置了关于晚期前列腺癌生活质量及治疗费用的讨论，笔者认为非常值得我们思考。 讨论病例：老年男性，62岁，主诉背部疼痛，PSA 87ng/ml，初诊为转移性前列腺癌，胸部CT示肺部结节，体能评分（ECOG）1分。
对于这样一个典型的mHSPC患者，作为临床医生可能关心的是：这是一个新诊断的转移性前列腺癌，且属于高危患者（或者说高瘤负荷），体能状态一般，后续选择何种系统治疗（如ADT+化疗或者ADT+阿比特龙）等。而患者关心的则是：我能不能照顾我的老伴儿？我还能不能工作？我会成为家庭负担吗？治疗有没有痛苦？事实上，在对患者的调查中我们发现：在患者关心的问题中，治疗效果甚至排不进前三，也就说，患者更关心疾病以及治疗带来的生活影响。这促使临床医生去反思如何给患者制定合适的治疗策略，也提示临床医生应该由过去的单方面提供临床决策向和患者共同制定临床决策转变。
就这样一个病例来说，患者目前有很多治疗选择（见NCCN指南），在治疗效果类似或者相差不大的时候，生活质量以及治疗花费就会成为影响治疗决策的重要因素。 首先，我们来谈谈生活质量如何影响治疗决策的制定。生活质量（Quality of life, QoL）不仅关注治疗产生的不良事件，还包括患者的主观感受以及一些不确定因素。简单的说，QoL=（不良事件+主观感受）*不确定因素。治疗带来的不良事件主要包括：过敏、发热、腹泻等症状，由实验室检查及临床医生进行评估，按照CTCAE标准进行分级量化，主要目的是客观评估治疗的安全性及预测远期治疗效果；而患者主观感受主要由一些开放性的问题来体现，包括：症状、功能、对于治疗及症状的满意度等，从人性化的角度去评估治疗给患者带来的主观感受方面的影响。综合来说，生活质量能够综合体现肿瘤治疗给患者生活带来的主观及客观的影响，是评价肿瘤治疗的一个重要标准，也是患者最能体会也最能感受的一个标准。 对于这样一个mHSPC患者来说，目前的证据推荐内分泌治疗+多西他赛化疗（ADT+Doc）或者内分泌治疗+阿比特龙（ADT+Abi）。那么我们来回顾一下这两种策略对患者生活质量的影响如何。化疗在前4-5个月会导致患者生活质量评分下降，而从第6个月开始，其生活质量评分就开始高于单纯接受内分泌治疗。很容易理解：对于转移性患者来说，指南推荐接受6个疗程化疗（约4.5个月），期间患者会因化疗感到不适，导致生活质量下降；而在化疗结束之后生活质量会恢复，这时候未接受化疗的患者因为病情进展等原因开始出现生活质量的下降。
那么给予阿比特龙会如何？阿比特龙较多西他赛没有粒细胞减少等急性期并发症，因此患者生活质量在短期不会下降；而随着治疗的进程，阿比特龙的效果带来了生活质量的改善。因此，相较单纯内分泌治疗，阿比特龙能够持续改善患者的生活质量。
由此可见，在临床工作中我们需要与患者充分沟通，告知治疗效果的同时也需要告知治疗给生活质量带来的影响，让患者参与到临床治疗决策中来。同时也提示我们临床医生在晚期前列腺癌的治疗过程中，不仅仅需要关注患者的客观指标（如PSA，影像学，肝肾功能、造血功能等），还应关注患者的生活质量，真正做到人性化管理。 接着，我们来谈谈花费如何影响治疗决策的制定。结合我国医疗保险的现实情况，治疗的花费是一个不得不考虑的现实问题。在我们关注治疗效果、生活质量的同时，也要关注费用效率的问题，即做到花尽量少的钱，获得最大的收益。
那么对于这样一个mHSPC患者来说，ADT+多西他赛化疗及ADT+阿比特龙这两种策略的花费效率如何呢？化疗带来的花费主要包括治疗费用以及出现并发症之后的治疗费用。在美国ADT+多西他赛化疗的费用为每年34723美元，低于预期花费的100000美元。相比ADT+多西他赛，ADT+阿比特龙的费用则要高出很多，每年需花费295212美元。国内情况也是类似，多西他赛的花费要远低于阿比特龙，主要因为：第一，多西他赛只需给予6个疗程，给药时间相对短；第二，多西他赛在国内医保的报销稍高。所以总体来说，对于一个mHSPC患者来说，多西他赛的花费要远低于阿比特龙。
除了系统治疗的花费以外，寡转移性前列腺癌多模态的治疗还会产生局部治疗的费用。比如，在STEMPEDE研究中，原发灶放疗对于转移性前列腺癌治疗效果评估的亚组分析显示：原发灶的放疗能给低瘤负荷的转移性前列腺癌患者带来获益；另外，针对寡转移性前列腺癌转移灶的放疗也被很多学者所推崇。所以，这些局部治疗产生的费用也是我们临床决策重要的参考因素。
综上所述：对于治疗过程中生活质量和治疗费用的关注能够给临床医生更广阔的视角来制定适合患者的临床决策，对于转移性前列腺癌的多种治疗选择，临床医生需要与患者充分沟通交流，告知治疗效果、治疗对生活质量的影响以及治疗可能产生的费用，让患者与医生一起来制定适合自己的治疗方案。 以上是南京鼓楼医院泌尿外科带来的ASCO-GU 2019 前列腺癌专题的补充报道，明天我们会带来膀胱尿路上皮癌的补充报道，敬请期待！  关注鼓楼泌尿外科，获取更多前沿资讯！ |
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