|
合成生物学的一方面应用是旨在重新设计细胞，通过有条件地表达用户定义的输出基因来感知广泛的输入信号并做出反应。合生生物学巨擘 Martin Fussenegger 近期在Current Opinion in Biotechnology 发表综述，总结了合成生物学体外和体内诊断以及使用工程哺乳动物细胞治疗的最新进展。通过产生具有适应性配体结合域的模块化合成受体--其识别特异性可以很容易地针对各种疾病进行调整，工程细胞现在可以以前所未有的选择性和敏感性检测大量可溶性抗原和表面结合抗原，并且植入的设计细胞配备了合适的反应模块，可以成功治疗动物模型中的糖尿病、癌症和自身免疫疾病。最近，首次使用嵌合抗原受体( CAR)-T细胞的免疫疗法被批准用于治疗淋巴瘤患者。随着这一里程碑为将最先进的合成生物学方法转化为临床益处铺平了道路，在该文中也讨论了工程细胞疗法面临的挑战。 活细胞拥有大量进化的传感器、致动器和调节器，用于维持细胞内的稳态。其中，跨膜受体持续监测细胞外环境，并将特定的细胞外信号转化为细胞内反应。配体与其同源受体的结合触发细胞内信号级联，最终诱导转录变化。合成生物学家一直在利用细胞的感觉和生物合成能力来构建基因回路，以适应各种不同的应用，包括基于细胞的诊断和治疗设备。哺乳动物和细菌细胞都被用作生物底盘，以产生能够直接与人类疾病信号接口的装置，并计算和执行容易测量或适当的治疗输出。 大多数合成设备基于转录因子( TFs )调节的网络。早期的哺乳动物回路主要由细菌或酵母(例如TeR或GAL4 )的TFs组装而成，这些TFs融合到转录激活或抑制域(例如VP16或KRAB )。然而，近年来，内源性转录因子，如活化T细胞的核因子( NFAT )、cAMP反应元件结合( CREB )、活化B细胞的核因子κ-轻链增强子( NF-kB )以及信号转导和转录激活子( STAT )，被上游天然或嵌合受体及其信号级联激活，已被广泛用于用户定义转基因的条件表达。此外，支持可编程DNA结合域的技术的发展，如成簇的规则间隔的短回文重复序列( Crispr)/Cas系统，刺激了针对内源基因调控的合成电路的发展。在这个综述中回顾了构建哺乳动物细胞的现有工具，这些工具可以感知可溶性分子或细胞表面结合分子，并以定制的方式做出反应，并且讨论了这些细胞如何被应用来满足对更好的诊断和治疗设备日益增长的需求。 |
|
|
