|
你好，我是王立铭，欢迎来到我的《科学前沿课：众病之王的解决方案》。 前面的课程里，我们大胆猜测，而且证实了癌细胞躲避免疫系统追杀的技巧之一，是给免疫系统猛踩刹车。 我们也猜测了，既然免疫系统可以区分敌我，那癌细胞很可能会把自己伪装成正常的身体细胞，来躲过免疫细胞的识别。 我们猜的没错。 这一讲，我们一起来看看癌细胞是如何成功伪装的，人类的顶级科学家们又是怎么见招拆招，戳破它们的伪装的。 整个过程，简直是一出惊心动魄的谍战大片。 温馨提示，这一讲的内容信息量有点大，不过也很精彩，希望你紧跟我的思路。 1.癌细胞的伪装术 要想知道癌细胞是如何成功伪装的，我们得先知道免疫细胞的目标识别是怎么完成的。 这个过程本身就非常精巧。 要知道，人体当中的细胞类型可能有上百种，出现异常的可能性难以穷尽。有机会入侵人体的细菌病毒更是有成千上万种，这些细胞大小、形状、功能、化学组成都非常不同。 人体的免疫细胞怎么就能非常精确地认出谁是谁呢？ 原来，人体演化出了一套专门用来做模式识别的系统。 你要是喜欢看战争故事，可能会记得这样的情节。在黑夜里打仗分不清敌我，军队可能会要求每个士兵胳膊上绑一个白毛巾什么的，让本方的战士看一眼就知道谁是自己人。 而对方呢，可能也会想到类似的问题，说不定会在胳膊上绑一个红毛巾来识别自己人。真正开始打的时候，谁是红军谁是白军一看就知道。 人体这套模式识别系统也差不多。 人体几乎每个细胞都会生产一种特殊的蛋白质系统，它有一个很长的名字，叫“主要组织相容性复合体”，简称MHC。 这套系统能主动把细胞内的蛋白质的特征给呈现在细胞的表面，让免疫细胞远远看一眼，就知道这是自己人。所以你看，MHC的功能就和绑在胳膊上的白毛巾一样，主动提供一个自己人的标志，避免误伤。 那如果不是自己人呢？ 比如说，如果人体当中出现了一个细菌，那免疫细胞就能把细菌体内的蛋白也提取出来，呈现在免疫细胞的表面，这样别的免疫细胞看到之后，就会说，这家伙长得不像白毛巾啊，明明是条红毛巾，肯定出现敌人了。赶紧都过来，快速清理这些细菌吧！ 如果是人体自身的细胞发生了异常，情况也差不多。既然有异常，总会或多或少带有一些原来人体里没有的蛋白质，一旦它们被呈现在细胞外面，那免疫系统就会远远地看到，这儿有块白毛巾，但是上面出现了星星点点的红色。这样就知道这个细胞出问题了，也会第一时间来把它清除掉。 这套主动标志自己身份的系统，等于是把目标识别的负担从免疫系统那里，分散给了所有的人体细胞。 一个细胞想要好好活着，不被免疫细胞当成靶子，它得通过这套系统展示自己是自己人，自己系着白毛巾而不是红毛巾才行。 免疫系统只需要根据有没有这个白毛巾信号进行识别、追踪、杀伤就行了，非常简洁巧妙。 说回癌细胞，它们要想不受控制地繁殖，必须得逃避免疫系统的杀伤才行。但是，癌细胞想要获得疯狂生长繁殖的能力，体内产生异常的蛋白质一定是非常多的。一旦被细胞内MHC展示出去，就很容易被免疫细胞盯上。 那怎么办呢？回到最初的问题，癌细胞要怎样伪装成自己人呢？ 它们采取的措施是，干脆不再制造MHC了！也就是说，癌细胞主动停止了继续展示自己是谁。 这样一来，人体的免疫系统看到癌细胞以后，发现这家伙既没有白毛巾也没有红毛巾，根本不知道它是什么来头，那整套区分自己和外来者的模式识别机制就失效了！ 2.识破伪装的免疫疗法 这个办法是不是非常“机智”？癌细胞就这样成功逃脱了免疫系统的追捕。 但是科学家也不是吃素的。 明白了这个底层的生物学机制，人们就开始谋划怎样改进免疫系统，让它们能破除癌细胞的伪装，重新对准它们。 就在过去这几年，有两个技术策略取得了相当大的成就，受到了全球瞩目。人们对这两项技术寄予了很高的期望，甚至希望它们能彻底治愈所有癌症。 关于这一点，我先持保留态度。我们先分头来看看这两个策略是什么。 第一个策略是被动的。 你看，人体的免疫细胞不是根本无法识别癌细胞是敌还是我么？那人们干脆把免疫细胞从人体提取出来，对它进行一轮改造，直接给它装上一个全新的模式识别系统，告诉它怎么去识别这些没有白毛巾也没有红毛巾的癌细胞就行了——没有毛巾可以看，那看脸、看军装、看武器的形状，总可以吧？ 这个策略之所以说它被动，是因为人体的免疫细胞不需要自己干什么，人类直接就替它学会了新本领。 具体来说，这个策略最前沿的一种技术方案叫嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简称CAR-T。 CAR-T这个词相信你一定在新闻媒体里看到过，得到的用户对它肯定更熟悉了，《吴军的谷歌方法论》、王煜全的《全球创新260讲》里都讲过它。 其实，这个技术这么有名，是因为它创造了一个奇迹。 在2012年，CAR-T疗法被用在一位名叫Emily Whitehead的5岁小女孩身上。 这个小女孩患上了一种非常罕见而且凶险的白血病，各种治疗方法都失败了，眼看着这个小女孩活不了太久了。 这时候，美国宾州大学的科学家们就冒着巨大的风险，尝试了全新的CAR-T疗法。 他们把Emily体内的免疫细胞提取出来，往这些细胞里导入一个全新的识别系统，让这些细胞可以在没有MHC，也就是胳膊上没有白毛巾的情况下，也能直接识别癌细胞表面的一个特殊的、叫做CD19的蛋白质。 没想到，奇迹发生了。 给药后的几小时内，她的身体状态迅速恢复，在第二天就醒了过来。 Emily被从悬崖边拉了回来，不仅体内的癌细胞被彻底消灭，更让人惊喜的是，已经过去6年了，癌症一直没有复发。 在过去的每一年，Emily都会手拿写着“cancer free”——也就是摆脱癌症——的小黑板拍照，把她的笑容和CAR-T的奇迹分享给全世界的人。 Emily Whitehead 这种专门治疗恶性白血病的药物——或者更准确地说，是一整套治疗方案——也在2017年正式上市。 但是我必须得说，CAR-T虽然吸引了全世界的眼球，但是它的成功不太容易复制。 在小女孩Emily的例子里，科学家对准的CD19蛋白质非常特殊，只在人体的淋巴B细胞才有。而Emily体内正好是这一类细胞发生了癌变。所以只要对准CD19，就能精确杀死癌细胞。 那同时会不会误伤正常的淋巴B细胞呢？ 也会的！ 但是问题不大，只要定期输血就行了。相比治愈癌症，输血这点麻烦是绝对可以承受的。 但是，在更多的癌症患者体内，癌细胞的表面可能根本找不到只有自己有、其他身体细胞没有的蛋白质。 毕竟癌细胞是从正常身体细胞变来的，它们两者之间的相似程度还是很高的。 这种情况下，想要设计一套精确打击的CAR-T系统就非常困难了。如果选择目标的时候不小心，很容易就会误伤大量的正常身体细胞，引发非常强烈的自身免疫反应。 CAR-T疗法示意图 3.个性化癌症疫苗 这个时候，我们要说的第二个策略就派上用场了。 相比直接下手改造免疫细胞的被动策略，这第二个策略要更加“主动”。 这就是个性化癌症疫苗。 虽然叫做疫苗，但是请注意，这种癌症疫苗并不是用来提前预防癌症的，它本质上仍然是一种对癌症的治疗手段。 简单来说，首先需要把癌细胞从病人体内提取出来，然后系统分析这些细胞的基因组DNA、分析这些细胞生产的蛋白质，从中推测出癌细胞到底产生了多少种正常细胞所没有的新蛋白质，或者带有基因突变的异常蛋白质。然后，再把这些新蛋白质人工合成出来，混在一起，注射给人体。 为什么这么做呢？ 你想啊，这些癌症细胞特有的蛋白质，是可以帮助人体的免疫系统识别癌细胞的。只不过在癌细胞内部，因为缺乏呈现这些蛋白质的MHC系统，免疫系统无从发现它们而已。所以现在，干脆让人类直接把这些新蛋白质主动呈现给免疫系统吧。 接下来人体内发生的事情就有些类似传统的疫苗了。 一种全新的蛋白质进入人体之后，脱离了癌细胞的保护，肯定会被人体的免疫细胞识别出来，一群专门针对这个蛋白质的免疫细胞就会被唤醒开始执行清除任务。 那要是一管混合了好几十种癌症特有蛋白质的疫苗注射进去，就会同时唤醒好多种不同的免疫细胞。这些免疫细胞在癌细胞身上集中了它们全部的火力，这样一来，人体的免疫系统就被激发起来，主动地围攻癌细胞。 就在2017年，个性化癌症疫苗进行了两项人体试验。美国和德国的两个研究组分别在一小群黑色素瘤患者当中尝试了个性化癌症疫苗的治疗，取得了相当积极的治疗效果。 虽然实验规模比较小，但是成果非常振奋人心。我们可以乐观地期待癌症疫苗更多更新的研究进展。 癌症疫苗 你可以看到，不管是CAR-T还是个性化癌症疫苗，我们都是在戳破癌细胞的伪装，让免疫细胞重新对准癌细胞，来帮助我们更彻底、更长久地治疗癌症。 当然了，我必须得说，CAR-T也好，个性化癌症疫苗也好，可能都有一个根深蒂固的问题需要被克服——那就是太贵了。 这两种治疗方法是彻底个性化的，因为需要从每个癌症病人的体内提取免疫细胞加以改造，或者提取癌细胞分析它们的特征，而个性化的治疗方案本质上就是很难实现规模效应、降低成本的。 现在，接受CAR-T治疗的费用在百万美元数量级，远远超过了一般人的承受能力，未来个性化癌症疫苗的花费也不会少。 你看，在这个时候，“个性化”就不再是个优点反而成了一个巨大的障碍了。怎么能让这些治疗方法不那么“个性化”，能不能开发出更通用的治疗方法，就成了下一个需要解决的大问题。 总结 第一个模块里，我们与癌症的对抗，是格斗。 我们“从粗糙到精确”，取得了手术、药物和药物投送系统上的巨大进步。 第二个模块里，我们与癌症的对抗，升级成了战役。 我们“从外力到内力”，收获了革命性的癌症免疫疗法和前沿技术，比如CAR-T和个性化癌症疫苗。 正因为我们跳出了第一模块的固有思维，不再孤立地看癌细胞，而是从整个人体系统的角度看待癌症，才有了对癌症认知的第二次重大升级。 这个“从外力到内力”的思路，其实也非常值得我们在处理其他难题时借鉴。 挖掘内力，就是不把问题割裂开来，而是把问题的出现看成是一个更大系统内部的问题，挖掘系统内部蕴含的力量，来对抗问题。 其实，人类对抗癌症的智慧还不止于此。 下一个模块，你会看到，人类对抗癌症已经在逐渐从目标明确的战役，变成贯穿人类生命的战争。 我们下个模块再见。 |
|
|
