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撰文丨程然然 责编丨迦溆 心脏是血液循环的动力器官。心肌收缩力、前负荷、后负荷及心率等决定心脏的泵血功能。高血压和心室血液流出受阻是造成心脏压力超负荷的常见原因。心脏长期在负荷下维持泵血能力，可使心肌纤维增长、室间隔和室壁厚度增加、心室舒张末期容积增大，进而导致心脏衰竭 (HF, heart failure)【1】。心脏是高耗能的器官，需要充足的血氧维持其正常的功能，心肌缺血使正常的氧供和氧耗之间失去平衡，引起心肌缺氧，致使高能磷酸化合物合成减少，细胞内的乳酸堆积，细胞功能发生变化，发生心绞痛或心肌梗死，因此心肌缺血也是“代谢性疾病”【2】。 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞营养感应和生长的中心调控因子。mTOR复合物包括mTORC1和mTORC2。mTOR的上游调节物是Rheb。Rheb是一个具有小GTPase（GAP）的活性蛋白。Rheb-GTP可以直接结合mTOR，是mTOR的正向调节因子，它的活性受其上游TSCl/TSC2复合物的调节。TSC1和TSC2是2个肿瘤抑制基因，其基因产物分别是肿瘤抑制因子TSC1和TSC2。TSC2与TSC1形成复合物进而对mTOR及其下游信号通路产生作用。mTORC1可以对其下游底物磷酸化，进而调控细胞的生长、蛋白质的合成、能量代谢及自噬等诸多活动，进而在心脏的扩张及心功能障碍和心衰过程中起着重要作用【3】。此外，NO－cGMP－PKG通路也在心脏功能的调节中发挥重要作用，包括心力衰竭、心肌肥大和缺血性心肌病等中均有NO－cGMP－PKG通路的参与，cGMP通常可刺激心脏保护性蛋白（称为PKG1）的生产，这种蛋白已知可保护心肌免受疾病导致的应力破坏，如长期高血压【4】。然而，对于PKG1和mTOR信号通路如何共同调控心脏压力超负荷的分子机制尚不清楚。 2019年1月30日，美国约翰霍普金斯医学院的David A. Kass 课题组在Nature发表题为 PKG1-modified TSC2 regulates mTORC1 activity to counter adverse cardiac stress 的研究，该研究发现在心脏压力超负荷时会激活两条信号转导通路：mTOC1信号通路和PKG1通路。 首先，研究者发现在持续心脏压力超负荷的过程中，伴随着mTORC1的激活，抑制自噬，而且mTORC1的抑制剂everolimus (依维莫司)可抑制压力超负荷导致的心肌肥大；口服sildenafil (西地那非) 可激活PKG1，促进自噬，保护心肌免受应力破坏。在分离的心肌细胞中，endothelin-1 (ET1，内皮素)可促进cGMP的产生，激活PKG1, 促进自噬进而抵抗心肌肥厚，并且这种效应是自噬依赖的，因此，PKG1的激活将抑制心肌mTORC1通路，减少增殖，提高心肌细胞自噬水平。 随后，研究者深入探究了PKG1抑制mTORC1的分子机制。TSC2是GTPase激活蛋白，作用于Rheb-GTP，使GTP水解，呈现Rheb-GDP状态，负调控mTOR信号通路。已知单个信号可通过不同的蛋白激酶影响TSC2，激酶使特定的丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基磷酸化，从而修饰蛋白的功能。研究发现PKG1可以使人源TSC2蛋白的第1364和1365位的丝氨酸残基发生磷酸化，磷酸化的TSC2可抑制Rheb-mTORC1，抵抗心肌肥厚。研究人员采用两种转基因小鼠模型进一步探究了PKG1介导的磷酸化TSC2如何应对心脏压力超负荷。一是将1365位的丝氨酸残基突变为丙氨酸残基 (S1365A)，研究发现双S1365A突变的TSC2无法被磷酸化，而S1356E突变 (将1365位的丝氨酸残基突变为谷氨酸残基)的TSC2可被稳定磷酸化。功能实验表明，S1365A突变的小鼠在应对心脏压力超负荷刺激时，mTORC1被激活，加重了心肌肥厚和心肌功能受损，口服sildenafil无法保护小鼠心肌功能；而S1356E突变的小鼠，心脏压力超负荷刺激并未激活mTORC1通路，可抵抗压力带来的心肌功能损伤。 这篇文章的亮点在于发现心脏压力超负荷具有破坏和保护双重作用，一是可以激活心肌mTORC1通路，导致心肌功能受损；同时还诱导PKG1介导的TSC2的磷酸化水平增加，抑制mTORC1通路，保护心脏免受由压力超负荷造成的心肌肥大和心肌功能受损。此项研究还为临床治疗提供了宝贵的参考价值，心脏压力超负荷如何激活mTORC1通路，将成为可能的治疗靶点，压力信号可能使TSC2的其他位点发生磷酸化，进而激活mTORC1通路。此外，mTORC1通路参与多种疾病的发生，PKG1的活化剂可以抑制mTORC1通路，因此可以探究这一机制是否适用于其他疾病？在疾病的治疗上，PKG1的活化剂是否比mTORC1的抑制剂更有效，更安全【5】？ 原文链接： https://www./articles/s41586-019-0895-y 制版人：珂 参考文献 1. Decherd, G. and M.B.J.J.o.E.M. Visscher, Energy metabolism of the failing heart. 1934. 59(2): p. 195-199. 2. Morita, M., et al., mTORC1 controls mitochondrial activity and biogenesis through 4E-BP-dependent translational regulation. 2013. 18(5): p. 698-711. 3. Peng, M., N. Yin, and M.O.J.C. Li, Sestrins function as guanine nucleotide dissociation inhibitors for Rag GTPases to control mTORC1 signaling. 2014. 159(1): p. 122-133. 4. WEN, J., et al., Burn Injury Induced Cardiac Mitochondrial Dysfunction Occurs via NO-cGMP-PKG1α Pathway. 2018. 138(Suppl_1): p. A13063-A13063. 5. Manning, B.D., Signalling protein protects the heart muscle from pressure-related stress. 2019, Nature |
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