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阿司匹林从诞生至今，已经走过了超过120个年头。 从最初的一款解热镇痛消炎药，到发现能够抗凝血、预防心血管疾病。随后，又被证明对人们闻之色变的癌症具有预防功能。 前不久，我们还报道了香港中文大学的科学家，在60万中国人队列中发现，服用阿司匹林与多种癌症发病率降低有关，尤其是肝癌、胃癌风险直接减半！ 而如今，中国科学家又为阿司匹林这个百年神药，续写了新的传奇。 最近，中国军事医学研究院的李涛博士和张学敏院士团队，在人体细胞和小鼠模型中证实，阿司匹林通过其看家本领——乙酰化作用，能阻断一条重要的免疫通路（cGAS-STING通路）对干扰素反应的激活，从而可能治疗自身免疫疾病（如红斑狼疮、艾卡迪综合征）。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上[1]。  与很多意外之喜的重要发现不同的是，李涛博士和张学敏院士团队一开始的目标就非常明确，瞄准了cGAS-STING这条免疫领域的明星通路。因为它被发现与诸多疾病，尤其是自身免疫疾病密切相关。 人体细胞时刻要防范病毒的入侵。很多时候，病毒是将自身的DNA注入到宿主的细胞质中，以达到感染的目的。因此，识别细胞质中的病毒DNA，是免疫病毒的关键环节[2]。 2013年，著名华人科学家陈志坚教授发现， 对细胞质中DNA的识别和介导，正是由cGAS-STING通路完成的。识别之后，cGAS-STING通路会激活干扰素反应，引发先天免疫，从而抵御病毒[3]。这个发现掀起了对cGAS-STING通路研究的热潮。  不过，cGAS-STING通路对细胞质DNA的识别，并不是非常特异。细胞自身来源的DNA，如果出现在细胞质中，也会引发免疫反应。 例如，人类的基因组中整合着逆转录病毒的DNA，这些病毒也会产生细胞质DNA；此外，细胞损坏后同样会产生细胞质DNA。这些自身来源的DNA也会通过cGAS-STING通路，激活干扰素反应[4]。也就是说，每个细胞都可能引发自身免疫反应，这麻烦就大了。 其实不用担心，要是真有这个问题，那人类怎么可能活到现在呢。人体进化出了一套的机制来清除内源的细胞质DNA，以防止自身免疫疾病发生。 但是，这套清除机制也可能出问题。科学家之前就发现。红斑狼疮、艾卡迪综合征等患者体内， 清除细胞质DNA的降解酶基因发生了突变，使得细胞质中的DNA大量积累，从而使得cGAS-STING通路被长期激活，引发系统性的自身免疫反应[5]。 艾迪卡综合征多发于儿童，会损伤神经 先天性的基因突变我们很难去弥补。不过，这些疾病的最终发生，需要所有环节都畅通。就像一个串联电路一样，只要我们切断了这条电路中间的一个节点，那整条电路就都断电了。  而cGAS-STING通路正是这样一个节点，并且自身还带有开关。 我们知道，蛋白质的功能还受到化学修饰的影响。例如大家熟悉的磷酸化（就是在蛋白质上加磷酸基团），以及乙酰化（给蛋白质加上乙酰基团）等。这些化学修饰就像给蛋白质按上了一个开关，能够控制蛋白质的功能（活性、稳定性或定位等）。 这次，李涛和张学敏团队通过分析发现，cGAS-STING通路上的一个核心成员——cGAS蛋白，正好带有乙酰化修饰。这个乙酰基团很可能就是cGAS-STING通路的一个开关。 不过，这个开关到底发挥了怎样的作用呢？研究人员进行了深入的探索。 通过多个实验，他们发现，增强cGAS蛋白的乙酰化，能抑制cGAS-STING通路，进而抑制免疫反应。也就是说，乙酰化确实就是控制cGAS-STING通路的开关。  我们知道，阿司匹林（乙酰水杨酸）的拿手好戏，正是对蛋白进行乙酰化修饰！ 那阿司匹林能否达到我们想要的目标呢？答案是肯定的。 研究人员先在体外证明，阿司匹林能将cGAS蛋白乙酰化，并抑制其活性。又在艾卡迪综合征患者来源的外周血单核细胞中发现，阿司匹林能在细胞质中有大量DNA存在的情况下，抑制cGAS蛋白，抑制cGAS-STING通路。 随后，用阿司匹林处理患有自身免疫疾病的模型小鼠，发现阿司匹林能在动物体内乙酰化cGAS蛋白，抑制干扰素反应，从而治疗小鼠的自身免疫疾病。  这个研究从体外到体内，从人类细胞到动物模型，都非常清晰地证实，乙酰化是控制cGAS-STING通路的开关。而通过阿司匹林的乙酰化作用，可以阻断cGAS-STING通路，抑制自身免疫疾病的发生。 目前，我们对于这些自身免疫疾病，还没有行之有效的治疗方法。而阿司匹林是一种使用广泛且廉价的药品。因此，该研究既“顶天”（探索前沿未知领域）又“立地”（具有实际应用价值），意义非凡。 当然，在歌颂阿司匹林的同时，我们也不要忘了其本身也存在着很多局限。 2018年7月， 《柳叶刀》曾报道，低剂量的阿司匹林对心血管疾病的预防效果是要看体重的。 2018年8月，《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》又分别报道，对于心血管疾病危险中等的中老年人以及糖尿病患者，用阿司匹林预防心血管疾病的发生，基本没有益处。 因此，不要指望有包治百病的灵丹妙药，对于任何药物都要实事求是，清楚其使用条件，并谨遵医嘱。 最后，对于本研究的发现，阿司匹林是否真正能对自身免疫疾病的患者有效，效果多大，还得看临床试验的结果。让我们期待，中国科学家继续带来惊喜！ 编辑神叨叨 其实药物都是一代新药换旧药的，二甲双胍、阿司匹林这些“神药”靶点众多，未来可能会被更加专一、更加高效的药物取代。当然，“神药”廉价的优势还是非常明显的~ 如果想及时获取第一手科研资讯，那你绝对不能错过瞬息~
参考资料： [1] Dai et al. Acetylation Blocks cGAS Activity and Inhibits SelfDNA-Induced Autoimmunity., 2019, Cell 176, 1–14. DOI.org/10.1016/j.cell.2019.01.016 [2] Barbalat R, Ewald S E, Mouchess M L, et al. Nucleic Acid Recognition by the Innate Immune System[J]. Annual Review of Immunology, 2011, 29(1): 185-214. [3] Sun L, Wu J, Du F, et al. Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor That Activates the Type I Interferon Pathway[J]. Science, 2013, 339(6121): 786-791. [4] Ahn J, Barber G N. Self-DNA, STING-dependent signaling and the origins of autoinflammatory disease[J]. Current Opinion in Immunology, 2014: 121-126. [5] Crow, Y.J., Hayward, B.E., Parmar, R., Robins, P., Leitch, A., Ali, M., Black, D.N., van Bokhoven, H., Brunner, H.G., Hamel, B.C., et al. Mutations in the gene encoding the 3’-5’ DNA exonuclease TREX1 cause Aicardi-Goutie` res syndrome at the AGS1 locus. Nat. Genet. 2006, 38: 917–920. 本文作者 | 低温艺术家 “不患病当然最好。不过，患病之后有好药存在，也非常棒” |
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