【海通医药】再了解一下，通化东宝的胰岛素4.0有多好

    通化东宝近期大涨，跟公司布局四代胰岛素密切相关。首先这是公司态度上的一个转变，市场一直诟病东宝缺乏新产品，这次公司1.35亿美元（5000万美元首付+8500万美元里程碑付款）布局两个四代胰岛素产品，在公司历史上属于超大手笔对外投资，表明公司开发新产品的决心和信心。市场很容易认识到公司态度上的转变，但缺乏对产品本身的深入研究。上涨过后，是时候冷静地评估公司的四代胰岛素到底怎么样？

     先说结论：我们很看好公司的四代胰岛素布局，尤其是BC Combo。

1、胰岛素发展史

      

         纵观整个胰岛素发展历史，跟其他药品一样，方向只有一个：更有效，更安全！所以评估一种胰岛素，要从有效性和安全性入手。

     

1.1、第一代胰岛素——动物胰岛素

     1921年弗雷德里克·班丁与约翰·麦克劳德合作首次成功提取到了胰岛素，不同种族哺乳动物（人、牛、羊、猪等）的胰岛素分子的氨基酸序列和结构稍有差异，其中猪胰岛素与人的最为接近。动物胰岛素是最早应用于糖尿病治疗的胰岛素注射制剂，一般是猪胰岛素或牛胰岛素，猪胰岛素与人胰岛素存在1至4个氨基酸的不同，因此容易发生免疫反应，出现注射部位皮下脂肪萎缩、胰岛素过敏反应。此外，其免疫原性高还容易导致反复发生高血糖和低血糖，容易出现胰岛素抵抗。虽然现在看起来第一代胰岛素问题很多，但当时糖尿病还是不治之症，第一代胰岛素的问世拯救了无数生命。

1.2、第二代胰岛素——人胰岛素

    

    20世纪80年代，人们通过基因工程大肠杆菌或酵母表达出高纯度的合成人胰岛素，其结构和人体自身分泌的胰岛素一样。对比动物胰岛素，人胰岛素较少发生过敏反应，同时稳定性高于动物胰岛素，更加安全。由于人胰岛素抵抗少，所以注射量比动物胰岛素平均减少30%，更加有效。

    

    二代胰岛素包括短效、中效、预混胰岛素，在安全性和有效性方面显著优于一代胰岛素，所以即便在中国，现在一代胰岛素也很少了。但是二代胰岛素在起效时间、峰值时间、作用持续时间上不能模拟生理性人胰岛素分泌模式。需在餐前30分钟注射、有一定低血糖风险。

1.3、第三代胰岛素——胰岛素类似物

    20世纪90年代末，人们利用基因工程技术，通过改变胰岛素肽链上某些部位的氨基酸组合或在分子中增加脂肪酸链，研制出了更适合人体生理需要的胰岛素类似物，包括速效、长效胰岛素、预混胰岛素，其中速效胰岛素起效时间比二代胰岛素更快，长效胰岛素作用时间比二代胰岛素更长。

   目前全球应用的主要为二代、三代胰岛素，发展中国家二代胰岛素占比较高，发达国家一般以三代胰岛素为主，我国目前二代胰岛素使用人群跟三代相当，但三代价格更贵，2016年国内二代胰岛素约60亿元，三代胰岛素约100亿元。

   我们主要分析二代和三代胰岛素，按作用时间，二代和三代胰岛素可分为短效/速效、预混、中/长效。三代跟二代的区别，简单来说，就是更快、更长。三代速效胰岛素起效时间比二代胰岛素更快，三代长效胰岛素比二代中效胰岛素作用时间更长。

     

     比如说，人体单次正常进食后15min左右胰岛素分泌会达到峰值（左下图），此后快速下降到一个平台，持续30min后继续下降。单次正常进食后，如果注射门冬胰岛素，门冬胰岛素作用会在1小时后到达峰值，如果注射重组人胰岛素，人胰岛素会在2小时左右到达峰值，对比外源性胰岛素和生理性胰岛素，外源性胰岛素起效偏慢，持续时间偏长，容易造成低血糖。从GIR图来看，快上、快下的速效胰岛素往往更好。

     注：葡萄糖输注率（Glucose Infusion Rate，GIR）即给予一定量胰岛素，然后输入葡萄糖以维持血糖在某一恒定水平，单位时间输入的葡萄糖量即为GIR，为衡量胰岛素降糖作用的重要指标，广泛用于胰岛素I、II期临床试验，输注率越高，说明需要补充的葡萄糖越多，亦说明胰岛素降糖作用越强。   

      

       二代预混胰岛素跟三代比，也存在同样的问题，起效偏慢。

    同样的，二代中效胰岛素跟三代甘精胰岛素相比，降糖作用不够持久，容易出现峰值，可能导致低血糖。

      由此可见，虽然三代胰岛素比二代胰岛素已有进步，但是仍不能完全模拟人胰岛素生理分泌模式，比如说速效胰岛素，起效仍然比正常人慢，门冬、赖脯胰岛素实际需要在餐前10-15分钟注射，但是由于各种因素，被宣传为餐前即刻注射。

2、三代胰岛素并不完美 四代胰岛素正在开发

    那么，什么样的胰岛素才是理想的胰岛素，普遍认为应该满足一下三个要求：1、快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌；2、长时间起效，模拟基础胰岛素分泌；3、双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌。

     

    显然目前没有这么智能的胰岛素，我们只能退而求其次，开发满足其中一个要求的胰岛素，所以诞生了三类胰岛素：短效/速效、预混、中/长效，三代胰岛素不尽完美，四代胰岛素亦在积极研发中。

      

     第一个上市的四代胰岛素是超长效胰岛素-德谷胰岛素，2013年欧洲上市，2015年在美国上市，2017年销售额约73.2亿丹麦克朗，同比增长81%，主要因为美国市场的放量，随后上市的赛诺菲的甘精U300，升级版的甘精胰岛素，德谷胰岛素和甘精U300作用较地特、甘精胰岛素更为持久。

      

     随后上市的是四代预混胰岛素Ryzodeg，为德谷、门冬按照70:30比例混合而成，2013年欧洲上市，2015年在美国上市，2017年销售额约4.92亿丹麦克朗，同比增长151%，主要发达国家预混胰岛素使用比例低。

    最新的门冬胰岛素升级版超速效门冬胰岛素Fiasp由门冬胰岛素+烟酰胺、精氨酸制成，于2017年在美国和欧洲上市，2017年销售额0.99亿丹麦克朗。与门冬胰岛素比，Fiasp略优，起效时间略快，回落亦略快。

    此外，赛诺菲和礼来亦正在研发新一代的超速效胰岛素。

3、东宝的四代胰岛素究竟有多好？

         

    东宝此次支付5000万美元及8500万美元里程碑付款获得ADOCIA公司四代超速效胰岛素类似物BC Lispro和胰岛素基础餐时组合 BC Combo包括大中华区在内的亚洲部分区域独家开发、生产并商业化权利。如此大手笔对外投资新药，在东宝历史上尚属首次，意义重大。

    Adocia发明了生物伴侣技术，其独特技术可使酸性甘精胰岛素在中性条件下仍可溶，可与速效胰岛素制成复方制剂。目前Adocia公司的Bio Lispro已经成功完成9项一期、二期临床试验（1型和2型糖尿病患者），BC Combo是目前世界上唯一能将长效甘精胰岛素和速效赖脯胰岛素成功组合的成品制剂，该产品目前处于临床试验2期阶段。

      先来看超速效赖脯胰岛素BC Lispro，与优泌乐（赖脯胰岛素）相比，BC Lispro起效更快。

     与优泌乐（赖脯胰岛素）相比，BC Lispro降糖效果更强，血糖下降更快。

     再来看BC Combo，BC Combo为速效BC Lispro+甘精胰岛素，优泌乐25R相当于赖脯胰岛素+中效胰岛素（NPH），理论上甘精胰岛素要优于中效胰岛素，所以BC Combo要优于优泌乐25R。

    

     实际上临床试验也证实了这一点。1b试验显示BC Combo降糖效果更强、更平稳，同时低血糖风险更低。

       从葡萄糖输注率（GIR）来比较BC Combo、甘精和优泌乐单独给药、优泌乐25R，可以看到BC Combo起效较快，与优泌乐25R相比，BC Combo更加有效、更加安全，与单独甘胰岛素+优泌乐比较，BC Combo降糖效果同样持久，显示出BC Combo强大潜力。

    我们认为此次东宝布局的四代胰岛素BC Lispro和BC Combo初步试验都显示出显著优于三代胰岛素的效果，我们很看好东宝此次布局。

4、国内以预混为主 BC Combo市场空间大

    国内胰岛素市场以预混为主，我们估计2016年全国预混胰岛素市场90亿元左右，还有3-4倍空间，我们预计BC Combo 3年左右在国内上市，初步数据显示，BC Combo很可能优于现在国内上市所有预混胰岛素，我们估计BC Combo未来30-50亿元空间，目前BC Combo正在进行2期临床，我们拭目以待。

     部分投资者问礼来为什么当初放弃跟Adocia进一步合作，一方面礼来自身在研发超速效胰岛素，另一方面，发达国家的预混胰岛素市场偏小，国内以预混为主。显然，Adocia更加适合东宝。

仅供参考讨论。