治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物及其制备方法

专利名称：治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，以及这种治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物的制备方法。
背景技术：
头痛为临床常见病症，国际头痛学会将头痛分为周期性偏头痛、紧张性头痛、簇发性头痛、慢性阵发性头痛等13大类，其中以偏头痛最为常见，一般人群发病率达5%，成人群体中发病率可达18%。偏头痛的发病机理尚不清楚，对偏头痛的治疗，西医采用麦角胺类、苯乙肼等起到了一定的防治作用，但副作用较大，治疗手段、治疗效果尚不令人满意。而治疗偏头痛主要有口服给药和注射给药两种。随着社会的发展和时间的推移，这两种用药方式的弊端和所存在的问题已引起人们的重视。中医的鼻疗是非常理想的给药途经，疏通经络，促进气血运行，调节脏腑功能。鼻疗法是以鼻腔作为用药或刺激部位，以激发经气，从而防治疾病的一种方法。中医学认为，药物治病是通过四气五味而起作用的，气味入鼻，藏于心肺，鼻与十二经脉和五脏六腑紧密相连，息息相关。西医学证明，鼻腔黏膜处的神经结构特殊，血管分布异常丰富，对外界刺激反应敏感，并且非常有利于药物的渗透与吸收。现有技术中治疗偏头痛的中药制剂，有以下专利或专利申请:中国201010606383.9号发明专利:该发明的中药复方制剂包括以下原药:I 20份的川芎、I 20份的白芷、I 20份的薄荷、I 20份的泽泻、I 20份的荆芥穗、I 20份的白术，以上份数比为重量比，制成散剂或丸剂。中国201110105064.4号发明专利:一种治疗风邪夹瘀紧张性头痛或偏头痛的中药制剂及其制备方法。本发明所述的中药制剂由以下中药原料加工制成白芍、川芎、葛根、延胡索、蒺藜、白芷、刺五加和夏天无。以上现有技术的药物，均为口服药。而目前专门治疗偏头痛的鼻喷雾剂剂型较少，大多采用口服给药。鼻腔给药的药物不经胃肠道而直达作用部位，一般只需口服药物剂量的1/10或1/15左右，且避免口服药物的首过效应，生物利用度高，给药方便，使药物毒副作用下降。明 施沛《祖剂》中记载“芎辛汤治头风、鼻塞声重、肩背拘急。川芎半两、细辛二钱、甘草一钱半。右为粗末，水煎去渣，临卧分二服。……一法以细辛二钱、川芎、白芷减半，为细末，搐入鼻中治头痛。”根据古籍记载和临床经验，又加入具有开窍醒神、清热止痛作用的冰片，组成治疗头痛鼻喷雾剂:川芎100 150份、细辛10 50份、白芷100 150份、冰片0.2 I份。现有技术中通过鼻腔给药治疗头痛，有以下专利或专利申请:201210281005.7号专利:一种治 疗偏头痛的中药滴鼻液，发明选择具有疏通气机，祛风通络，活血化瘀的中药辛夷、白芷、蔓荆子、延胡索、滴水珠、篙本、夜交藤、荜茇、冰片制成滴鼻液。鼻喷雾剂相对滴鼻剂，在用等剂量药物鼻腔喷雾，生物活性高于滴鼻，原因是喷雾药物分布在整个鼻腔，多数停留在非纤毛区，制成鼻喷雾剂更符合现代人们的需要。中国201010274137.8号发明专利:一种治疗头痛的鼻用原位凝胶剂，该原位凝胶剂中含有以下重量百分比的原料:白芷提取物5-15%，川芎油1-5%，细辛油1-5%，冰片
0.05-0.15%，pH敏感型原位凝胶基质10-20%，增溶剂3_10%，抗氧化剂0.5-1.5%，渗透压调节剂1_5%，黏膜吸收促进剂1_3%，金属络合剂0.01-0.05%，其余为水。该专利中从镇痛效果方面进行药效学研究，具有较好的镇痛效果，但未有深入药效实验研究结果。凝胶制剂中辅料较多，这种新型缓释给药系统中很多辅料采用高分子材料，这些材料进入人体后因不具有生物可降解性，可能会对机体产生生理毒理；且采用的基质大多为水性凝胶基质如卡波姆，制备工艺需较长时间的溶胀过程，加入辅料较多，工艺较繁琐，耗时，成本相对较高，辅料如EDTA-2Na不环保经济，甚至难以降解，污染环境。由于中药所含成分复杂，凝胶剂粘性大、促渗剂的加入可能会造成干扰，给分析检测及制剂微生物限度的测定带来较大难度。目前临床上只有治疗鼻炎等鼻喷雾剂制剂，缺少治疗偏头痛的鼻喷雾剂剂型，急需此剂型的研制。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，以及这种治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物的制备方法。本发明是采用现代工艺，提取有效成分，制备出使用、携带、疗效好的鼻喷雾剂。本发明在现代工艺的基础上进行研究，提供一种稳定可靠的制备方法，最大限度的选取保留药效活性成分，制成使用携带方便的鼻喷雾剂。

本发明是通过以下的技术方案来实现的:一种治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，其原料药的重量组成是:川弯100 150份、细辛10 50份、白芷100 150份、冰片0.2 I份，其特征在于，本组合物中的川芎、细辛、白芷均采用其挥发油和/或芳香水以及冰片的溶液。同时，本组合物中包括有体积比4.5%-6%增溶剂及重量比0.1%-0.2%防腐剂；其余为水，加蒸馏水至总量1000ml。本发明鼻喷雾剂剂型，从镇痛，镇静，对抗5-HT所致局部血管收缩，增加血管血流量；解除血管痉挛，改善微循环障碍；抑制5-HT释放，促进DA的更新率加快；对抗NA、5-HT所致中动脉条收缩，等几个方面治疗偏头痛，安全有效，采用现代工艺制成外用鼻喷雾剂。更优化地说，一种治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，其原料药的重量组成是:川芎110 130份、细辛10 40份、白芷90 110份、冰片0.3 0.6份，其特征在于，本组合物中的川芎、细辛、白芷均采用其挥发油和/或芳香水以及冰片的溶液。同时，本组合物中包括有体积比4.5%-6%增溶剂及重量比0.1%-0.2%防腐剂；其余为水，加蒸馏水至总量IOOOml0所述的“挥发油和/或芳香水”是指:能够同时得到挥发油和芳香水时，两者同时采用；只得到挥发油或只得到芳香水时，采用得到的挥发油或芳香水。所述的增溶剂选自:吐温-80，甘油，丙二醇中的一种或几种，最优选为吐温-80 ；所述的防腐剂选自:尼泊金类、山梨酸类中的一种或几种，最优选为山梨酸钾。所述的防腐剂可以采用尼泊金甲酯等常用防腐剂。具体优化地说，本发明的治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，是指用以下工艺方法制备得到的鼻喷雾剂:先将川芎、细辛、白芷提取挥发油和/或芳香水，加入冰片，增溶剂，防腐剂，蒸馏水，混匀，灌装，即得。更优化及更具体地说，本发明的治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，是指用以下工艺方法制备得到的鼻喷雾剂组合物:(I).川芎加6 8倍水浸泡4 6小时后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油7.5 10.5小时，另器保存，并收集芳香水；(2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小时后，加入0.1%液体石蜡，蒸馏法分段收集芳香水；(3).细辛加6 8倍水浸泡I 2小时后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油3 5小时，药液滤过；(4).冰片研细，加入川芎挥 发油、细辛挥发油，研匀，即可；(5).加入体积比4.5% 6%增溶剂研匀后，逐渐加入川芎、白芷芳香水，混匀后，力口入重量比0.1% 0.2%防腐剂，加蒸馏水后滤过，调pH值为4.5 7.5，灌封，即得。完成本申请第二个发明任务的技术方案是:一种治疗偏头痛的鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:先用水蒸气蒸馏法分别提取川芎、细辛、白芷，得川芎挥发油、川芎芳香水、细辛挥发油、白芷芳香水；加入冰片，增溶剂，防腐剂，蒸馏水，混匀，灌装，即得。本发明所述鼻喷雾剂的制备方法具体包括如下步骤:(I).川弯加6 8倍水浸泡4 6小时后,用水蒸气蒸懼法提取挥发油7.5 10.5小时，另器保存，并收集芳香水；(2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小时后，加入0.1%液体石蜡，蒸馏法分段收集芳香水；(3).细辛加6 8倍水浸泡I 2小时后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油3 5小时，药液滤过；(4).冰片研细，加入川芎挥发油、细辛挥发油，研匀；(5).加入4.5%_6%增溶剂研匀后，再逐渐加入川芎、白芷芳香水，混匀后，加入
0.1%-0.2%防腐剂，加蒸馏水后滤过，调pH值为4.5 7.5，灌封，即得。本发明所述鼻喷雾剂的进一步优选制备方法包括如下步骤:(I).川芎加6倍水浸泡4小时后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油9小时，收集1.8ml,另器保存，并收集芳香水300ml ；(2).白芷加6倍水浸泡2小时后，加入0.1%液体石蜡，蒸馏法分段收集芳香水，每段500ml，第二段芳香水入药；(3).细辛加8倍水浸泡I小时后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油4小时，收集3ml，药液滤过；(4).冰片研细，加入川芎挥发油、细辛挥发油，研匀；(5).加入5%增溶剂研匀后，再逐渐加入川芎、白芷芳香水，混匀后，加入0.2%防腐齐U，加蒸馏水至总量1000ml，滤过，调pH值为5.0 7.0，灌封，即得。上述步骤4中，增溶剂为吐温-80，甘油，丙二醇中的一种或几种，最优选为吐温-80 ；上述步骤5中，辅料为尼泊金类、山梨酸类中的一种或几种，最优选为山梨酸钾。
将药液灌于密封喷雾容器中，制成喷雾剂型。使用时，外用，喷鼻，每次1-2掀，一日4-6次。本鼻喷雾剂药效学研究从镇痛、镇静、对大鼠脑血流量和实验性微循环障碍模型的影响、对小鼠脑组织神经递质的影响、对NA、5_HT所致家兔主动脉条收缩作用的影响几方面深入研究进行药理研究，全面评价该鼻喷雾剂治疗偏头痛的效果，为临床提供有效的依据。同时对鼻喷雾剂进行了全面的急毒、长毒、对鼻黏膜，完整皮肤，破损皮肤的刺激性等安全性实验，为临床安全用药提供可靠的依据。本剂型生产工艺不复杂，无污染，占地面积小，所需辅料少，成本低，更适合大生产。为保证临床用药的有效和安全，提供了本品药效学数据。(一)药品本发明提供的鼻喷雾剂，每ml含生药量1.25g延胡索乙素广西钦州地区制药厂安痛定注射液石家庄第一制药厂尼莫地平天津市中央药业有限公司(二)动物小鼠:昆明种，18 22g，由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供。家兔，体重2kg左右，由海淀区通利动物中心提供。SD大鼠，190-210g ,由北京市维通利华实验动物技术有限公司提供。

I对小鼠的镇痛作用(扭体法)昆明种小鼠50只，分为5组，每组10只，分别为空白对照组，延胡索乙素，组合物高中低三个剂量组。对照组滴鼻给予5%吐温溶液lml/kg，药物组鼻腔给药，延胡索乙素腹腔注射给药。给药5分钟后，各组小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液0.1ml,以扭体反应作为疼痛指标，记录20min内小鼠扭体次数，并计算镇痛率:
权利要求
1.一种治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，其原料药的重量组成是:川芎100 150份、细辛10 50份、白芷100 150份、冰片0.2 I份，其特征在于，本组合物中的川芎、细辛、白芷均采用其挥发油和/或芳香水以及冰片的溶液； 同时，本组合物中包括有体积比4.5%-6%增溶剂及重量比0.1%-0.2%防腐剂；其余为水，加蒸馏水至总量1000ml。
2.根据权利要求1所述的治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，其特征在于，所述的增溶剂选自:吐温-80，甘油，丙二醇中的一种或几种；所述的防腐剂选自:山梨酸类、尼泊金类中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，其特征在于，所述的增溶剂为吐温-80 ;所述的防腐剂为山梨酸钾。
4.根据权利要求1-3之一所述的治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，其特征在于，所述的治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，是指用以下工艺方法制备得到的鼻喷雾剂组合物:先将川芎、细辛、白芷提取挥发油和/或芳香水，加入冰片、增溶剂、防腐剂、蒸馏水，混匀，灌装，即得。
5.根据权利要求4所述的治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，其特征在于，治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物，是指用以下工艺方法制备得到的鼻喷雾剂组合物: (1).川芎加6 8倍水浸泡4 6小时后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油7.5 10.5小时，另器保存，并收集芳香水； (2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小时后，加入0.1%液体石蜡，蒸馏法分段收集芳香水； (3).细辛加6 8倍水浸泡I 2小时后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油3 5小时，药液滤过； (4).冰片研细，加入川芎挥发油、细辛挥发油，研匀； (5).加入4.5%-6%增溶剂研匀后，逐渐加入川芎、白芷芳香水，混匀后，加入0.1%-0.2%防腐剂，加蒸馏水后滤过，调PH值为4.5 7.5，灌封，即得。
6.权利要求1所述的治疗偏头痛的鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 先用水蒸气蒸馏法分别提取川芎、细辛、白芷，得川芎挥发油、川芎芳香水、细辛挥发油、白芷芳香水成分；加入冰片，增溶剂，防腐剂，蒸馏水，混匀，灌装，即得。
7.根据权利要求6所述的治疗偏头痛的鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下: (1).川芎加6 8倍水浸泡4 6小时后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油7.5 10.5小时，另器保存，并收集芳香水； (2).白芷加6 8倍水浸泡2 4小时后，加入0.1%液体石蜡，蒸馏法分段收集芳香水； (3).细辛加6 8倍水浸泡I 2小时后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油3 5小时，药液滤过； (4).冰片研细，加入川芎挥发油、细辛挥发油，研匀； (5).加入4.5%-6%增溶剂研匀后，逐渐加入川芎、白芷芳香水，混匀后，加入0.1%-0.2%防腐剂，加蒸馏水后滤过，调PH值为4.5 7.5，灌封，即得。
8.根据权利要求7所述的治疗偏头痛的鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，步骤如下: 所述步骤(I)中，加6倍水浸泡4小时，提取挥发油9小时，收集芳香水300ml ； 所述步骤(2)中，加6倍水浸泡2小时，收集芳香水，每段500ml，第二段芳香水入药； 所述步骤(3)中，加8倍水浸泡I小时，提取挥发油4小时； 所述步骤(5)中，加5%增溶剂和0.2%防腐剂，调pH值为5.0 7.0。
9.根据权利要求6-8之一所述的治疗偏头痛的鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，将药液灌于密封喷雾容器 中 ，制成喷雾剂型。
全文摘要
治疗偏头痛的鼻喷雾剂组合物及其制备方法，组合物的原料药的重量组成是川芎100～150份、细辛10～50份、白芷100～150份、冰片0.2～1份，特征是本组合物中的川芎、细辛、白芷均采用其挥发油和/或芳香水以及冰片溶液。同时，本组合物中包括有体积比4.5%-6%增溶剂及0.1%-0.2%防腐剂；其余为水。目前临床上未有专门治疗头痛的鼻喷雾剂剂型，大多采用口服给药。鼻腔给药的药物不经胃肠道而直达作用部位，一般只需口服药物剂量的1/10或1/15左右，且避免口服药物的首过效应，生物利用度高，给药方便。本鼻喷雾剂制备方法是选取有效的药效活性成分，提高药物浓度，制成使用携带方便的鼻喷雾剂。
文档编号A61K9/12GK103239494SQ20131021028
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月30日 优先权日2013年5月30日
发明者储益平, 管伦兴, 朱华荣 申请人:南京海思创新生物科技有限公司