|
News 三阴性乳腺癌治疗突破：免疫疗法、ADC药物疗效令人振奋 2月21日，发表在顶级医学期刊NEJM[1]上的一篇论文称，临床试验数据表明，一种名为Sacituzumab govitecan的新型“智能药物”已经显示出对转移性三阴性乳腺癌（triple-negativebreast cancer,TNBC）的治疗前景。  图片来源：NEJM 药物：Sacituzumab govitecan & Tecentriq 杂志：NEJM 亮点：三阴性乳腺癌治疗突破不断，免疫疗法、ADC药物或将上市  如抗体-药物偶联物(ADC)的结构示意图所示，ADC药物由“抗体、细胞毒性分子（小分子抗癌药）以及将它们连接起来的Linker”三部分组成。由于抗体具有靶向性（识别癌细胞表面抗原），因此可将细胞毒性分子直接“运送”到肿瘤细胞中，在发挥抗癌作用的同时，又避免对健康细胞产生影响。(图片来源：维基百科) Sacituzumab govitecan是一种抗体药物偶联物（antibody–drug conjugate，ADC，原理见上图），被设计用于直接向肿瘤细胞递送抗癌分子，由“靶向Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7 IgG1κ”和细胞毒性化合物SN-38偶联而成。 Trop-2全称为trophoblastcell-surface antigen 2，是在多种上皮细胞癌中过度表达的一种跨膜钙信号传感器，可刺激癌细胞生长。这种蛋白在TNBC患者中的表达率高达90%。 SN-38是化疗药物irinotecan的代谢物，一种拓扑异构酶I抑制剂，可以起到杀灭肿瘤细胞的作用。 抗体hRS7与癌细胞上的Trop-2结合后，可将高浓度的SN-38直接递送到肿瘤细胞中。  图片来源：NEJM 在一项I/II期单组多中心临床试验中，肿瘤学家Kevin Kalinsky博士等在108名转移性TNBC患者中测试了Sacituzumab govitecan，这些患者先前已经接受过至少两种治疗方案。（备注：该临床试验只测试了Sacituzumab govitecan，一项对比Sacituzumab govitecan和其它药物的随机II/III期临床试验正在进行中。） 通常来说，当患者接受第三或第四种治疗方案时，响应的机会很低，但静脉注射Sacituzumab govitecan（剂量为10 mg per kilogram of body weight）却带来了比其它标准治疗更好的响应率。 总体来说，33%的患者对Sacituzumab govitecan有响应，其中，3人完全缓解，33人部分缓解；中位响应时间为7.7个月；中位总生存期为13个月；中位无进展生存期为5.5个月。  图片来源：NEJM 据Kalinsky博士介绍，与其它治疗转移性TNBC的常用药物相比，Sacituzumab govitecan治疗后，肿瘤明显缩小，且癌症进展需要更长的时间。9名长期响应者保持“无疾病进展”长达一年多。 肿瘤变小对改变患者的生活质量非常有意义，因为一些症状更有可能得到改善，比如疼痛。 该试验中观察到的主要副作用包括脱发、腹泻和疲劳；有3%（n=3）的患者由于不良事件不得不停止用药；≥10%的患者出现了3或4级不良事件，包括贫血和嗜中性白血球减少症。 资料显示，Sacituzumab govitecan也称为IMMU-132，是Immunomedics公司产品线中的重要成员，除了TNBC，公司也在开展用Sacituzumab govitecan治疗肺癌、膀胱癌和前列腺癌等实体瘤的临床试验。 事实上，2017年年初，一桩交易曾让IMMU-132“火了一把”：ADC药物开发先驱Seattle Genetics宣布与Immunomedics签订协议，将以20亿美元获得IMMU-132的全球独家研发、生产及商业开发权利。 去年7月，FDA接受了Immunomedics递交的生物制剂许可申请，并授予了“IMMU-132治疗转移性TNBC的”优先审批资格。如果顺利获批上市，IMMU-132将成为首个用于此类乳腺癌治疗的ADC类药物。 TNBC是一种侵袭性疾病，占所有乳腺癌的12-20%，因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性表达得名；相对于其它类型的乳腺癌，在年轻女性中更为常见；死亡率高、容易复发和转移；对激素疗法和靶向治疗（如赫赛汀）都不敏感，能用的治疗方法几乎只有化疗，但大多数患者很快会产生耐药性，且预后不佳；如果扩散到机体的其它部位，生存期通常只有12-15个月，因此，亟需开发新的有效治疗策略。 可喜的是，经过不断地探索，以前觉得不行的靶向治疗（如PARP抑制剂、AKT抑制剂）和这几年非常热门的免疫疗法都取得一些积极的进展。  相关论文： [1]Aditya Bardia et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative BreastCancer. NEJM(2019). [2]Peter Schmid et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. NEJM(2018). PNAS：免疫因子之间的相互作用或会诱发促癌慢性炎症反应 近日，来自麻省总医院的科学家们通过研究鉴别出，免疫系统的两种元件之间的相互作用对于将保护性免疫反应转化为慢性促癌炎性反应之间重要，相关研究刊登于国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上。研究者表示，免疫因子IL-33和调节性T细胞（Tregs）水平的升高或能抑制抵御肿瘤免疫细胞的活性，从而会为慢性皮炎相关的皮肤癌及肠炎患者结直肠癌的发生奠定重要基础。  图片来源：Amir Ameri,MGH Center for Cancer Immunology / Cutaneous Biology Research Center 医学博士Shawn Demehri说道，我们的研究揭示了一种关键的免疫轴，其能够开启促癌慢性炎性发生的发生，该免疫轴是慢性炎症的致命要害，阻断其功能就有望抑制慢性炎症中癌症的发生，全球慢性炎症性癌症占到了所有癌症死亡病例中的20%。与慢性炎症相关的癌症类型包括炎性肠病相关的结直肠癌、肝炎相关的肝癌、胃炎相关的胃癌以及皮肤炎症相关的皮肤癌。 包括Tregs、2型T细胞和巨噬细胞在内的特定免疫细胞的活性能够有效区分出癌症诱导的慢性炎症和急性炎症，急性炎症的主要特点为杀伤性T细胞和自然杀伤细胞能表现活性帮助机体抵御癌症。 在寻找促进急性炎症向慢性炎症转变的因子过程中，研究者有规律地定期向小鼠皮肤灌输某种特定物质，他们观察到，免疫因子IL-33表达水平的增加会将急性皮炎转化称为慢性皮炎，阻断Treg细胞表面IL-33受体分子的表达就能够抑制慢性皮炎的动物患上皮肤癌。 此外，研究者还在慢性炎性皮肤疾病和炎性相关皮肤癌患者机体中观察到IL-33和Treg细胞水平的增加，IL-33受体的表达是小鼠肠炎诱导的结直肠癌发生所需要的，而且研究者在肠炎和结直肠癌患者机体中还观察到了IL-33和Tregs水平的增加。研究者Demehri指出，如今我们知道IL-33/Treg轴能够开启癌症促炎性反应事件，抑制该轴就能抑制炎性相关癌症的发生。 目前研究人员需要确定阻断IL-33/Treg轴抑制慢性炎症患者癌症发生的效率，以及这种阻断作用作为癌症疗法的角色，研究者希望本文研究结果未来将能帮助降低全球慢性炎性疾病患者患癌的风险。 参考文献： Amir H. Ameri, Sara Moradi Tuchayi, Anniek Zaalberg, et al., IL-33/regulatory T cell axis triggers the development of a tumor-promoting immune environment in chronic inflammation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1815016116 |
|
|
