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为了保证生活质量，我们需要及时清理垃圾，保持卫生。 细胞同理。 在蛋白质合成的复杂过程中，难免出现一些错漏，如果这些错误折叠的畸形、有毒、或者无用的“垃圾”蛋白质大量聚积，无疑会对机体的正常新陈代谢产生影响。在神经退行性疾病患者的大脑里，可以发现很多错义突变的蛋白质，清除这些蛋白质，可以缓解病情、改善认知[1,2]。 虽然细胞有自己的“自我清洁”系统，但是总有一些情况下，“清理赶不上排放”，所以如何使细胞更有效地进行的自我清洁，就成了科学家们乐此不疲的研究课题。 近期发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇文章，可以说是找到了促进细胞自我清洁最简单的方法。 只要十分钟左右的高强度运动，或者不超过24小时的短暂禁食，就可以激活细胞的“自我清洁”系统，更快地处理掉那些有缺陷、有毒或者多余的蛋白质[3]。 感谢来自哈佛大学医学院Blavatnik研究所Jordan VerPlank博士和他的团队！  泛素——蛋白酶体系统作为细胞内专业的“垃圾清理站”，参与了细胞内80%以上的蛋白质降解。泛素在发现有缺陷的蛋白质之后，会和蛋白质偶联，使蛋白质泛素化。之后由26S蛋白酶体出动，靶向降解这些被泛素标记的蛋白质。泛素化标记还因此有了一个名字，叫做“死亡之吻”（kiss of the deat）[4]。 诶怎么感觉有点冷？ 在之前的研究中，Jordan VerPlank博士就已经发现，通过药物刺激腺苷酸环化酶（cAMP），可以激活泛素—蛋白酶体途径，增强26S蛋白酶体的活性，帮助细胞更好地清理有缺陷的蛋白质。 cAMP是细胞内的第二信使，参与了多种激素的信号转导。比如，在血糖调节的过程中，先由肾上腺激素或者胰高血糖素等“第一信使”激活cAMP，再由cAMP来激活或抑制某些关键酶的活性，调控血糖平衡。 这就让Jordan VerPlank博士联想到，经由肾上腺素或者胰高血糖素激活的cAMP，是否也能够促进细胞的“自我清洁”系统呢？  提高细胞自我清洁的工作效率，工具酶的活性很重要。研究人员用肾上腺素、胰高血糖素和福斯考林（一种激活cAMP的药物）分别处理小鼠的肝细胞1小时，测定26S蛋白酶体的活性。 结果显示，肾上腺素、胰高血糖素和福斯考林的加入都会使蛋白酶体的活性增加。工具酶的活性增加了，工作效率当然也就增加了，用放射性元素标记肝细胞蛋白，可以发现激素和福斯考林的处理都加速了有缺陷的蛋白质的降解。  福斯考林、肾上腺素和胰高血糖素处理都使小鼠肝细胞蛋白酶体活性增加 既然肾上腺素和胰高血糖素可以取得和药物相似的效果，Jordan VerPlank博士立马就想到，运动提高肾上腺素水平，禁食提高胰高血糖素水平，那么运动或者禁食，是否可以直接促进泛素—蛋白酶体系统清理细胞内的缺陷蛋白质呢？ 研究人员刺激了小鼠的坐骨神经，使小鼠的后肢肌肉发生高强度的收缩，模拟运动状态。分析小鼠后肢的肌肉裂解液，可以观察到蛋白酶体的活性明显增强，泛素化蛋白质水平迅速下降，这就证明，被泛素标记的那些有缺陷的蛋白质正在快速地被清理掉。  志愿者在剧烈的腿部运动后，大腿肌肉中蛋白酶体活性增强 随后，研究人员招募了4名成年男性志愿者，在剧烈自行车运动之后，对他们的大腿外侧肌肉进行肌肉活检。正如预期的那样，4名志愿者在剧烈运动之后，蛋白酶体的活性增强，被泛素标记的那些有缺陷的蛋白质水平在肌肉中急剧降低。 难道，这就是运动之后神清气爽的原因？ 接下来，就是检测禁食的效果了。 食物的缺乏会导致体内血糖水平下降，胰高血糖素的水平就会应运而升，促进糖原分解，为身体供能。于是，又有一帮为科研事业献身的小鼠被饿肚子了。 参加实验的雄性小鼠们分别禁食12、24、36或48小时，获取小鼠的后肢肌肉裂解液，测定cAMP水平。 结果显示，禁食12小时和24小时之后，小鼠后肢肌肉中的cAMP水平明显高于正常饮食的小鼠，但是饿的时间更久就有些不划算了，禁食36和48小时的小鼠肌肉中的cAMP水平有些降低，和正常饮食小鼠差不多了。 禁食引起的cAMP水平升高也同样提高了小鼠肌肉中蛋白酶体的活性，大约是正常饮食小鼠的2-3倍。禁食24小时的蛋白酶体活性最高，几乎是正常饮食小鼠的3倍还多。  禁食24小时，小鼠肌肉蛋白酶体活性达到最高，之后有所下降 关注奇点糕的读者们肯定都知道，生活方式相关的研究中，运动和禁食都是经常带来好消息的研究对象，像什么游泳改善认知啦，广场舞降低死亡风险啦，禁食改善人体代谢啦，几乎隔上几天，奇点糕就要发文章夸一夸运动和禁食。 这项研究告诉我们，运动和禁食都可以增加cAMP水平，提高26S蛋白酶体活性，加快清理那些有缺陷的蛋白质。“尸位素餐”的蛋白质少了，减缓了细胞的工作压力，对多种疾病的改善都有所帮助。 既然科学家们在机制研究和相关性研究中都已经给出了证据，证明运动和禁食的益处多多，我们还有什么理由不“管住嘴，迈开腿”呢？ 编辑神叨叨 所以运动、禁食能治病是有科学依据的 |
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