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高龄妊娠的孕期管理 作者：陈施 陈倩 作者单位：100034 北京大学第一医院妇产科 【摘要】 高龄妊娠不但增加胎儿染色体疾病的发病，还可导致母胎不良事件的发生。本文介绍了关于高龄妊娠产前筛查、诊断的新进展及妊娠期相关并发症管理，供临床医师参考，以更好地降低不良妊娠结局的发生率。 【关键词】 母亲年龄； 产前诊断； 染色体畸变 【Abstract】Advanced maternal age not only increase the rates of fetal chromosomal abnormalities, but also lead to the occurrence of adverse prenatal outcome. This article introduces the progress of prenatal screening, prenatal diagnosis and management of complication in pregnant women with advanced age, which is helpful for the medical workers and result in reducing the incidence of adverse prenatal outcome. 【Key words】Maternal age; Prenatal diagnosis; Chromosome aberrations 在过去三十年，全球范围内妇女的平均生育年龄呈升高趋势。随着我国经济的不断发展，社会日趋进步，价值观念的不断转变，相较于其他国家和地区，我国妇女平均妊娠年龄偏高，其中高龄妊娠比率亦较高[1]；随着调整人口结构政策的全面实施，高龄妊娠比例必然不断增加。 既往研究已经充分说明了高龄妊娠可以导致胎儿染色体异常的疾病增加，同时高龄妊娠也是孕产妇死亡的独立高危因素，其合并妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎死宫内等合并症的几率明显升高。因而，加强对高龄妊娠的孕期管理，降低高龄妊娠不良事件的发生率是很有必要的。 一 高龄妊娠胎儿染色体疾病的筛查及诊断 高龄妊娠可导致胎儿染色体疾病的风险增加。Zhu等[2]回顾分析了2001至2010年中国多个医疗中心的数据，发现中国高龄妊娠染色体疾病的发病率为1.53%，其中常见的5种染色体（21、18、13、X、Y）异常占总疾病的93.9%。2007年美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南推荐对高龄孕妇直接给予侵入性产前诊断[3]。染色体核型分析具有较高的准确性及稳定性，被作为染色体疾病诊断的金标准。随着我国围产保健工作的普及，近10年中高龄孕妇接受染色体核型分析的比率由20% 增加到 46%[2] 。但染色体核型分析诊断完成时间较长（2～3周），需要采用侵入性方法（羊水穿刺、绒毛穿刺或脐血穿刺等）获取胎儿组织进行培养，同时伴随着临床需求不断增加，实验室工作量过度饱和等问题的出现，其临床应用也达到了瓶颈。 近年来，随着二代测序技术、荧光染色体原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）技术、染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis, CMA)等技术的快速临床转化，传统的产前诊断和筛查模式受到了巨大挑战。对高龄孕妇选择何种模式进行筛查，给临床医生也带来了困扰。 （一） 无创产前检测 无创产前检测（non-invasive prenatal testing，NIPT）指采集孕妇外周血，并利用胎儿来源的游离核酸进行常见非整倍体筛查。国外多个研究显示对高危孕妇（高龄妊娠、血清学结果异常等）采用NIPT 检测，在特异度均超过99%的情况下，21-三体综合征的检出率可达99%，18-三体综合征可达97%，13-三体综合征及性染色体异常的检出率略低，分别为87%和90%[4]。因而ACOG与国际产前诊断协会（International Society for Prenatal Diagnosis，ISPD）分别推出相应指南，提出高龄人群可选择NIPT对常见的非整倍体疾病筛查，可以使这部分人群大大获益，从而减少不必要的有创检查[5-6]。同时ISPD指南也指出NIPT对13-三体综合征的检测效率较低，当出现染色体嵌合时（包括限于胎盘的嵌合），其结果的准确性会受到影响，也可能由于母体血浆样本中游离胎儿DNA （cell-free fetal DNA，cff DNA）不足，或孕妇体重指数高等其他原因造成实验失败；且目前各检测平台尚缺乏与该方法相关的质量控制和技术检测统一标准，因而NIPT仅能作为筛查检测，并不能作为产前诊断[6]。 我国2015年初在全国开展试点工作至今，已累积了大量的经验和数据，并出台了我国高通量基因测序产前筛查与诊断技术规范。 由于NIPT结果的复杂性，因而对NIPT的咨询与解释十分重要。高龄孕妇在行NIPT检测前应进行遗传咨询，由临床医师详细了解孕妇病史，并通过超声检查明确孕周及胎儿有无结构异常。应明确告知高龄孕妇进行NIPT检测的获益和风险：对于获益，应客观描述NIPT针对不同非整倍体的检出率、假阳性率和检测失败的可能性；对于风险，应交代假阳性的可能原因，包括胎盘嵌合、双胎之一消失和母体肿瘤。同时还应该给孕妇提供其他传统产前筛查、诊断方法的选择，孕妇应在知情同意的前提下自愿选择NIPT，而不应作为临床常规检查项目。对于NIPT高风险病例有必要进行侵入性产前诊断确诊。 虽然NIPT的临床应用可以提高对高龄妊娠染色体疾病的检出率，但超声在高龄孕妇胎儿结构畸形的筛查作用仍是不可取代的。国际妇产科超声学会（International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, ISUOG）发布的NIPT对产前超声检测的影响的共识中，强调对所有的孕妇都应该在妊娠早期进行胎儿颈部透明层厚度(nuchal translucency, NT)的超声筛查，如果孕期超声提示有胎儿结构畸形，即使NIPT结果正常，仍需要行染色体核型分析[7]；该指南还提出，与21-三体综合征相关的一些超声软指标由于其阳性预测值低，假阳性率较高，对于NIPT结果正常的孕妇不必要寻找这些超声软指标[7]。因而对高龄孕妇进行系统的超声筛查仍然是十分必要的。 （二）FISH检测 FISH技术是利用荧光标记的特异性寡核苷酸片段作为探针，与染色体、细胞或组织中的核酸按照碱基互补配对原则进行杂交，通过荧光系统检测，对待测DNA进行定性或相对定位分析。相对于传统的周期较长的染色体核型分析，FISH技术可在24～48 h内为染色体数目异常提供快速诊断。FISH的准确性高达99.6%～99.98%。FISH技术在临床应用中主要针对胎儿常见染色体（13、18、21、X、Y）非整倍体异常的产前检测。需要注意的是FISH检查不能诊断其他染色体数目异常及染色体结构异常，也不能检出其他的遗传性疾病（如单基因遗传病、多基因遗传病）。 我国荧光原位杂交技术在产前诊断中应用的专家共识指出，FISH检查目前主要针对:（1）唐氏综合征血清学产前筛查高风险孕妇，有常见染色体非整倍体产前诊断需求，无不良孕产史，超声检查未发现异常者；（2）NIPT高风险孕妇需要明确诊断者[8]。对于孕周过大、染色体核型分析细胞培养失败或其他原因不能行细胞遗传学产前诊断者，FISH技术可作为补救诊断手段之一。 对于高龄孕妇，常见的五种染色体（21、18、13、X、Y）异常占总疾病的93.9%[2]。因而对高龄孕妇单独应用FISH检查有可能对其他染色体异常漏诊。FISH作为快速产前诊断技术与细胞遗传学技术（染色体核型分析）联合应用，可对所有具备侵入性细胞遗传学产前诊断指征的胎儿进行检测，有助于尽早获得胎儿常见染色体数目的信息。在进行胎儿FISH检测前和检测后，应进行产前咨询，告知该检查的优点和局限性，让受检者充分地知情同意。 （三）CMA技术 CMA技术开启了分子水平产前诊断的新领域。CMA技术可分为两大类：基于微阵列的比较基因组杂交技术和单核苷酸多态性微阵列技术。前者需要将待测样本DNA与正常对照样本DNA分别标记、进行竞争性杂交后获得定量的拷贝数检测结果，而后者则只需将待测样本DNA与一整套正常基因组对照资料进行对比即可获得诊断结果。CMA能够在全基因组水平进行扫描，对于检测染色体组微小缺失、重复等不平衡性重排具有突出优势。通过CMA技术能够很好地检出染色体不平衡的拷贝数变异(copy number variant, CNV)。Hillman等[9]通过meta分析发现，在产前超声检查发现胎儿结构异常的基础上应用CMA检查，相较于传统的胎儿染色体核型分析可提高10％的检出率。 虽然CMA可以提高异常染色体的检出率，但CMA无法检出平衡性染色体重排、无法可靠地检出低水平的嵌合体，也无法检出三倍体。并且CMA临床应用最大的挑战在于它可以检出一些对临床意义不明确的拷贝数变异。由于拷贝数变异在正常人群中出现的比例很高，因而对拷贝数变异的正确判读和解释就十分有必要，否则可能会增加胎儿父母的焦虑，甚至是错误的终止妊娠。当检测到拷贝数变异，通过对父母样本进行检测并辅以家系综合分析，可以协助对胎儿样本检测结果的判读。 加拿大关于CMA在产前诊断中应用的指南中指出：对于超声或胎儿磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查存在胎儿结构异常，且非整倍体快速扫描结果是阴性时，可以应用CMA代替染色体核型分析；而对于染色体结构性异常高风险的孕妇（如高龄妊娠、血清学检测阳性、三倍体综合征孕产史或超声软指标异常的孕妇）不推荐应用CMA，但强调在进行CMA检查前应该向医学遗传学家详细咨询，以确保能够详细了解该检查的益处、局限性及可能出现的结果[10]。相信随着人们对基因组的不断了解，并能建立完善的拷贝数变异相关数据库。在未来产前诊断领域里，CMA技术一定可以得到更广泛的应用。 二 针对高龄妊娠母胎合并症妊娠管理 （一）高龄妊娠母体合并症的管理 我国的一项大样本多中心回顾性研究显示，妊娠期高血压、妊娠合并慢性高血压、子痫前期、子痫的发生风险随年龄增加呈线性升高趋势，在≥35岁的高龄孕妇，尤其是≥40岁的超高龄孕妇发生风险更加明显[1]。 朱丽荣等[11]的研究也证实我国高龄初产妇发生前置胎盘、妊娠期高血压、慢性高血压合并妊娠、妊娠期糖尿病、糖耐量受损、贫血和子宫肌瘤合并妊娠的比例均显著高于非高龄组。 因而在孕期保健中，需加强对高龄孕产妇的管理和监测。孕前咨询时，对有计划推迟妊娠年龄，或计划妊娠的高龄女性，应该加强健康教育，告知妊娠期的相关风险，普及妊娠相关知识，使其可以主动配合产前检查。 1.妊娠期高血压疾病预防及管理： 近年来多个研究从流行病学、生物化学、生物物理检测等多个方向寻找子痫前期筛查指标，来单独或联合预测子痫前期发病。但目前对于子痫前期尚缺乏可靠、有效的临床预测方法，还有待进一步研究。 我国《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》推荐，对存在子痫前期复发风险（如有子痫前期史尤其是较早发生子痫前期史或重度子痫前期史）、有胎盘疾病史（如胎儿生长受限及胎盘早剥病史）、存在肾脏疾病及高凝状况等子痫前期高危因素者，可在妊娠早中期（12～16周）开始口服阿司匹林（50～100 mg）,维持到孕28周;并对钙摄入低的人群（＜600 mg/d），推荐口服钙补充量至少为1 g/d，以预防子痫前期[12]。 对于妊娠期高血压疾病的治疗，仍坚持镇静、降压、解痉和适时终止妊娠的原则。妊娠期高血压疾病血压控制目标：无靶器官损伤者，收缩压控制在130～155 mmHg，舒张压控制在80～105 mmHg；并发器官功能损伤者，收缩压控制在130～139 mmHg，舒张压控制在80～89 mmHg。降压过程力求平稳，不可波动过大，血压不可低于130/80 mmHg。 2.妊娠期糖尿病管理： 我国2014年妊娠合并糖尿病指南中推荐，对于计划妊娠的糖尿病患者孕前应进行妊娠咨询，尽量控制血糖，使糖化血红蛋白＜6.5%，使用胰岛素者糖化血红蛋白可＜7%，并评估是否合并糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变、心血管病变等合并症[13]。 对于妊娠期糖尿病患者仍遵循合理饮食、运动，必要时加用胰岛素治疗的原则。该指南同时增加了口服降糖药在GDM孕妇中应用的指导。通过生活干预血糖不能达标的孕妇首先推荐应用胰岛素控制血糖。而对于胰岛素用量较大或拒绝应用胰岛素的孕妇，考虑到未控制的妊娠高血糖对胎儿危害远大于口服降糖药物的潜在风险，在知情告知的基础上，可慎用二甲双胍和格列本脲[13]。 3.瘢痕子宫再次妊娠管理： 我国2007年至2008年剖宫产率高达46.2%[14]。剖宫产史孕妇再次妊娠，是目前产科面临的重要问题。 剖宫产史孕妇再次妊娠有合并瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy, CSP）、子宫破裂、凶险性前置胎盘等严重并发症的风险。对于剖宫产史孕妇的妊娠管理，早孕期可行超声检查除外瘢痕妊娠。中晚孕期行超声检查需注意子宫下段瘢痕连续性，确定胎盘位置，排除胎盘植入。研究表明，剖宫产史孕妇再次妊娠间隔时间少于18个月，子宫破裂风险显著升高[15]。有研究尝试应用产前超声检查测量子宫下段瘢痕厚度来预测子宫破裂的风险，但也有学者提出妊娠晚期子宫下段厚度的临界值存在很大的差异[16-17]。目前尚无规范化测量的统一标准可以用于指导临床工作。 剖宫产史再次妊娠的分娩方式有两种：再次剖宫产（elective repeat cesarean section, ERCS）和剖宫产后阴道分娩（vaginal birth after cesarean, VBAC）。2010年美国妇产科医师学会公布的VBAC临床指南中VBAC的适应证为：有1次子宫下段横切口剖宫产，术后伤口愈合良好，无感染；骨产道正常；前次剖宫产指征不存在，无新的剖宫产指征；无严重妊娠合并症及并发症，无其他不适于阴道分娩的内外科合并症；无再次子宫损伤史（如子宫穿孔、子宫肌瘤剔除、子宫破裂）；末次妊娠距前次剖宫产19个月以上；产前超声观察子宫下段无瘢痕缺陷；患者了解阴道分娩和再次剖宫产的利弊，在充分知情同意基础上愿意阴道试产；开展VBAC的医疗机构应具备较好的监护设备，并能随时进行手术、输血、抢救[18]。 （二）高龄妊娠胎儿合并症的妊娠管理 近期研究发现，高龄妊娠会增加死胎、低出生体重儿、胎儿窘迫及新生儿转入新生儿监护病房的风险[19]。Fretts等[20]研究认为，在妊娠37～41周，每周都进行阶段性的产前检查，有助于减少发生死胎的风险,并降低引产及剖宫产率。 Nicholson等[21]研究发现，在妊娠39周之后胎儿不良结局的发病率明显增加，对于高龄孕妇最适宜的分娩时间是38 5周～39 6周。Walker和Page等[22-23]研究证实，在妊娠39周引产对于高龄孕妇可以降低胎儿的不良结局，并且不增加剖宫产率。因而上述学者主张对于高龄孕妇39周终止妊娠为宜。目前我国高龄妊娠仍然是在妊娠41周引产，因在这方面尚缺乏大样本研究支持，故高龄孕妇终止妊娠的时机还有待进一步的研究。需要在妊娠晚期对高龄孕妇应进行严密监测，以警惕胎儿不良事件的发生。 总之，孕前提供合理的咨询，围产期加强对高龄孕妇的管理，并为高龄孕妇提供正确的产前筛查及诊断信息，可以有效降低高龄妊娠母胎相关不良事件的发生。 参 考 文 献（略） 陈施, 陈倩. 高龄妊娠的孕期管理 [J/CD].中华产科急救电子杂志， 2016， 5(3): 136-140. 中华产科急救电子杂志官网： http://zhckjjdzzz./ |
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