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邓元慧，中国科协创新战略研究院助理研究员，博士。 王国强，中国科协创新战略研究院研究员，博士，主要研究方向为科技史、科技政策和科技传播。 前面的两期文章，我们详细介绍了对癌症发生原因的认知史（“众病之王”的发现与探索之路）以及癌症的早期治疗史（手术、放疗、化疗：癌症的早期治疗史）。 今天，为大家介绍癌症靶向治疗和免疫治疗。 ● 靶向药物发起了癌症治疗的第二次革命 DNA双螺旋结构的破解，拓宽了人类对生命的认知，许多疾病都在基因层面找到了突变基因，癌症也不例外。 科学家开始猜测，既然癌细胞是因为基因突变而产生的，那么是否可以针对突变位点进行针对性的治疗？ 在此之前，无论是手术还是放疗、化疗，都无法做到精准地杀死癌细胞，大量的正常细胞也在治疗的过程中被杀死，于是靶向药物应运而生。 靶向药物又被称作生物导弹，药物进入体内会特意地选择致癌位点相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。 1987年，科学家首次确定了表皮生长因子受体对非小细胞肺癌的生长和扩散的重要作用。 1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个分子靶向治疗药物——利妥昔单抗，用于对其他治疗无效的B细胞非霍奇金淋巴瘤的适应证，此后靶向药物就成了癌症治疗药物研究的热点，不断有新的靶向药物诞生并应用于临床。 2013年，美国国家癌症研究所的科学家发布了有史以来规模最大的癌症相关基因变异数据库，为研究者研究靶向药物提供了最全面的数据库。 但是，伴随着分子靶向药的诞生，靶向药物的弊端也逐步凸显。靶向药物由于过于精准地瞄准靶点基因，一旦靶点基因发生突变，靶向药物就会失去作用。 很多癌症患者在经过分子靶向治疗之后几年内，都会出现耐药情况，这将使患者的癌症进一步恶化。 此外，靶向药物的研发时间长、成本高、价格昂贵，并非所有癌症患者都能承受。当科学家发现靶向药物的弊端，而且暂时无法战胜所有的癌症时，人体内的天然抗癌战士——免疫系统引起了他们的关注，并逐步成为研究的焦点。 ● 免疫治疗——癌症治疗史上的第三次革命 肿瘤免疫治疗起源于19世纪末期，但在近30年才得以快速发展。 1893年，美国纽约外科医生科利（William Coley）意外发现有一个患者左面颊部长了一个鸡蛋大小的肉瘤，虽然手术切除了两次，但仍然在左耳后出现约11厘米像葡萄串的复发肿瘤，并且术后的伤口迟迟不能愈合。 更糟糕的是，患者伤口出现化脓性链球菌感染，反复伴随高热。就在医生束手无策、患者绝望之时，肉瘤竟然奇迹般缩小直至消退。 这一特殊的病例引起了科利的兴趣，他意识到也许这个感染能够通过唤醒免疫防御治疗肿瘤。于是，他提取患者链球菌脓肿进行培养，再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。 接受这种方法治疗的患者中，两名好转，两名死于感染。 随后，科利开始利用灭活细菌进行试验，最终他确定了最佳的方案：使用灭活的酿脓链球菌和黏质沙雷菌混合物，这就是著名的科利毒素。虽然科利毒素因受制于不良反应、疗效等原因没能发展到今天，但不可否认，科利的研究打开了肿瘤免疫治疗的新篇章。 经过了长达半个世纪的沉寂，20世纪50年代末期，澳大利亚免疫学家伯内特（Macfarlane Burnet）等人提出了“免疫监视理论”，该理论认为免疫系统具有完备的监视功能，能区分“自己”和“非己”，肿瘤中存在肿瘤抗原，能够被淋巴细胞视为“非己”而清除，这为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础。 40多年后，2002年美国肿瘤生物学家施赖伯（Robert Schreiber）提出了“肿瘤免疫编辑理论”，指出免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力，还具有促进肿瘤生长的作用，免疫系统与肿瘤的相互关系分为“清除、均衡、逃逸”三个阶段。 这不仅完善了肿瘤免疫治疗的理论体系，更重要的是为肿瘤免疫治疗提供了新策略。 1984年，美国国家癌症研究所的罗森堡（Steve Rosenberg）首次应用大剂量淋巴因子活化的杀伤细胞/白介素-2治愈了一名转移性黑色素瘤患者，开创了细胞因子和细胞过继免疫治疗的先河。 1991年，美国斯坦福大学医学院首次报道了细胞因子激活的杀伤细胞（CIK）技术抗肿瘤的疗效评估，这才真正使人们将目光聚集到了肿瘤免疫疗法。 此后，在CIK技术的基础上，衍生出了很多类似的技术，如DC-CIK、CIK-NK技术等。 1997年，世界上第一个治疗肿瘤的单克隆抗体药物——利妥昔单抗，被FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤，随后，越来越多的单克隆抗体药物走向临床。 2010年后，FDA先后批准了首个治疗前列腺癌的树突状细胞Sipuleucel-T疫苗、首个免疫检查点抑制剂（anti-CTLA-4单抗，Ipilimumab）、PD-1抗体Keytruda和Opdivo、PD-L1单抗Tecentriq、CAR-T细胞治疗Kymriah和Yescarta等上市。 截至2016年底，FDA已先后批准了约50种抗体药物上市，这一系列令人瞩目的成果反映了肿瘤免疫治疗已真正成为全球研发的热点。 同时，肿瘤免疫治疗在临床上也取得了显著效果。2012年，美国宾夕法尼亚大学教授朱恩（Carl June）使用第二代CD19 CAR-T细胞治愈了一名患急性淋巴性白血病的7岁女孩，引起了全球轰动。 2015年，美国前总统卡特宣布其肿瘤被PD-1抗体Keytruda治愈。 近年来，肿瘤免疫治疗被学术界认为是癌症治疗史上的第三次革命，其应用与效果是其他治疗方法无法比拟的。 它主要有三个方面的优势：一是治疗时期范围更广，能治疗已经广泛转移的晚期癌症，特别是对于部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者使用免疫治疗后，依然取得了很好的效果； 二是预后好、“生存拖尾效应”显著，响应免疫治疗的患者有很大机会能够高质量长期存活，这是与化疗、靶向药物最大的区别； 三是免疫治疗是广谱型的，可以治疗多种不同的癌症，使异病同治成为现实。 2011年，《自然》杂志发表了一篇名为《免疫治疗的时代已经到来》的文章。2013年，《科学》杂志将免疫疗法评为十大科学突破之首。 2018年的诺贝尔生理学或医学奖更是授予了美国科学家艾利森（James Allison）和日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”上所做出的开拓性贡献。 人类为应对病痛与死亡，动员了感性与理性、个人与群体，每一次斗争的胜利和认识的深化都伴随科学技术的发展。 癌症的认知经历了从宗教混沌，到细胞病毒，再到癌症基因； 治疗手段也经历了从手术、放疗和化疗，到分子靶向药物，以及细胞免疫治疗，人类与癌症的斗争持续数千年。 没有谁能准确预测癌症的终点，但我们坚信科技的进步将最终使“谈癌色变”成为历史。 |
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