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First Year 前言 2019年2月26日，中国细胞生物学学会干细胞生物学分会发布了胚胎干细胞的产品标准，经过反复研究和讨论中国首个《人胚胎干细胞》团体标准落地。近年来，国际和国内社会对干细胞研究都抱有极大的兴趣和热情，在我国干细胞临床转化已备案和开展了4批共计35个临床项目。由于干细胞来源不同、类型复杂、功能多样，在制备手段、应用方法和质控手段等方面也差异较大，它的广泛应用需要规范化的标准进行约束。中国首个胚胎干细胞的产品标准的落地，将在保证干细胞领域的标准化、保障受试者的权益、规范干细胞行业发展和促进干细胞转化应用等方面发挥重要作用。 干细胞 干细胞（Stem cells）是一类具有自我更新能力（Self-renewal）和分化潜能（Differentiation）的细胞。在体外，干细胞可以在特定的培养条件下大量扩增，也可以在一定的信号诱导下定向分化为组织器官中的特定细胞类型。这些特性使干细胞具有重要的理论研究意义和临床应用价值。干细胞生物学研究与应用已经深入渗透到各项生命科学基础研究和生物医药研发领域，除了在细胞治疗、组织器官移植、基因治疗等领域具有重要意义，干细胞也在新基因发现和基因功能分析、发育生物学研究、新药开发与药效以及毒性评估等领域发挥重要作用。 干细胞种类繁多，针对其特性有不同的分类方式。根据分化潜能不同，干细胞可以划分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞等。其中，全能干细胞（Totipotent stem cells）和多能干细胞（Pluripotent stem cells）都发生于胚胎发育早期，它们具备分化成为机体内各种细胞类型的潜能。对全能干细胞的科学认知尚少，一定程度限制了它的应用。相较之下，科学家对于多能干细胞有更深入的知识认识和更完善的实验操控技能，这多得益于多能干细胞在体外成功建系。1981年，科学家建立了首株小鼠多能干细胞系，在模型哺乳动物上迈出的关键第一步，为人们认识和应用多能干细胞、了解早期胚胎发育提供了直接有力的工具；1998年，科学家建立了首株人多能干细胞系，从此基于人多能干细胞的发育生物学研究、疾病替代治疗、药物开发等方向飞速发展。 多能干细胞系 发育过程中，多能干细胞出现于胚胎发育早期，因此，要在体外获得多能干细胞，需破坏人类早期胚胎。通过破坏早期胚胎获得的多能干细胞系——胚胎干细胞系（Embryonic stem cell line），虽然被认为是一个极具价值的工具细胞，但是也饱受伦理和道德争议。 2006年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）利用四个转录因子，成功将小鼠皮肤细胞逆转到胚胎发育早期，获得诱导性多能干细胞（Induced pluripotent stem cells）。诱导多性能干细胞具备和胚胎干细胞相同的发育潜能，即具备发育为胚胎内任一一种细胞类型的能力。这项开拓性的细胞重编程工作，在细胞层面实现了“返老还童”。一年后，山中伸弥教授完成了将人类的皮肤细胞重编程至多能干细胞的创举。随后的几年，科学家不断证实，除了皮肤细胞，人体内多个类型的细胞，如血液细胞、尿液上皮细胞等易于获得的细胞，均可以通过重编程技术获得多能性，重回胚胎发育早期。使用体细胞重编程技术获得多能干细胞不需要破坏人类胚胎，有效跨域了伦理宗教和法律限制和障碍，也使制备个体特异性的多能干细胞系成为可能。诱导性多能干细在理论和实践中的重要价值，让山中伸弥教授摘得2012年诺贝尔生理学和医学奖的桂冠。 无论通过哪一种途径制备，多能干细胞系因其无限扩增的能力和分化成为人体各种细胞类型的能力，为人类的疾病治疗和药物开发开辟了全新的路径。通过特定的信号诱导，多能干细胞可以分化为特定类型的细胞甚至类器官，这些细胞或类器官可以满足临床应用和药物开发过程中对于人类细胞的大量需求，从根源上解决人类细胞供给不足的问题。 利用多能干细胞治疗糖尿病 糖尿病是威胁人类健康的重大疾病，全球患病人数已超过四亿；而此问题在中国尤为突出，目前中国的糖尿病患者人数约为一亿。糖尿病是由多种病因引起、以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病患者多存在胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷或者两种缺陷同时存在的情况，以上任何一种情况都会引起患者代谢紊乱。糖尿病病程的持续会导致多种组织器官损害，病情严重会引发发生急性代谢紊乱。 糖尿病的主要治疗方法包括外源注射胰岛素或口服降糖药，以实现控制血糖水平。尽管这些治疗方法能有效改善糖代谢，提高患者生存质量，但是往往伴随各种并发症，如视网膜病变、心血管病变和神经病变等。从原理上说，这些方法都只能控制疾病的发展，不能修复患者已经受损的胰岛素分泌功能，不能实现疾病治愈。 2000年，糖尿病治疗领域的一个重要进展是埃德蒙顿方案（Edmonton protocol）的建立。埃德蒙顿方案是一种胰岛移植治疗糖尿病的方法，其要点是使用特定的消化酶从尸体供体胰腺中将胰岛分离纯化，通过肝门静脉注射的方法，将供体的胰岛回输到接受者体内，而后持续的使用免疫抑制剂维持移植胰岛的功能，使胰岛接受者最终脱离胰岛素注射。大量接受胰岛移植的一型糖尿病患者能够长期脱离胰岛素注射，这个可喜的临床结果给糖尿病治疗带来了一缕新的阳光。 然而，糖尿病患者接受胰岛移植脱离胰岛素注射，需要非常大量的胰岛。通常供给一名受体移植，需要从一至三名供体胰腺中获取胰岛。严重缺乏的供体资源极大地限制了胰岛移植的临床应用。多能干细胞具备的无限扩增能力和向胰岛细胞特定的分化能力，从理论上完全契合并解决了胰岛移植中供体细胞缺乏的困境。利用多能干细胞分化获得胰岛细胞，再回输到患者体内，以替代患者受损的胰岛功能，恢复对血糖的调节，已经成为最受重视和关注的糖尿病治疗方案之一。 利用多能干细胞治疗糖尿病的进展与挑战 第一株多能干细胞建立以后，大量科学家就开始着手研究如何在体外诱导多能干细胞分化成为胰岛素分泌细胞。2000年，Soria研究团队首次通过分子生物学手段，在体外成功诱导小鼠胚胎干细胞分化为胰岛素分泌细胞，将这些细胞移植到糖尿病模型小鼠内后能一定程度上纠正高血糖症，但这个作用不能持续。2001年，Assady团队用人胚胎干细胞分化诱导后得到类胚体后，在特定培养基下培养能够获得胰岛素分泌细胞，但这些细胞在功能上存在缺陷性，最主要的表现就是对葡萄糖的浓度变化缺乏敏感性。2005年，北京大学邓宏魁团队提出“模拟体内胰腺发育，指导体外胰腺分化”的策略，使用分步（step-wised）诱导的方案，成功将小鼠多能干细胞分化为胰岛素分泌细胞，这些细胞在移植入糖尿病模型小鼠体内以后，小鼠糖尿病得到缓解。2008年，美国Viacyte生物科技公司首次将人胚胎干细胞诱导成胰腺祖细胞，这些胰腺组细胞在移植到糖尿病小鼠体内后具有调节血糖的能力，并成功逆转了小鼠糖尿病。2009年，伴随人类体细胞重编程的完成，邓宏魁团队成功将人诱导性多能干细胞分化为胰岛素分泌细胞，在移植入糖尿病模型小鼠体内以后，实现对糖尿病的逆转。回顾自1998年人多能干细胞建系成功以后的10年，多能干细胞向胰岛素分泌细胞的分化研究不断快速推进。然而，领域仍面临巨大的挑战，其中最重要的是多能干细胞分化获得的胰岛素分泌细胞功能不完善的问题，这个问题最直接的体现就是体外分化获得的胰岛素分泌细胞对葡萄糖浓度变化不敏感。 2014年，哈佛大学干细胞研究所的Melton团队，首次实现了人胚胎干细胞向功能成熟的胰岛素分泌细胞的分化，这是人类首次获得具备多项成熟特征的胰岛素分泌细胞，这些细胞具备较好的葡萄糖敏感性，能够在感知糖浓度变化后分泌不同剂量的胰岛素，而将它们移植入糖尿病模型小鼠体内后，也能较为快速的逆转糖尿病。同年，来自哥伦比亚大学的Kieffer团队，也获得了相类似的结果。至此，在实验方法学上，科学家们找到了如何从多能干细胞分化获得成熟的胰岛素分泌细胞的答案，以此为基础的干细胞治疗糖尿病的临床研究也踏上了新的征途。 2014年，也是利用多能干细胞治疗糖尿病的临床研究历程中，有着重要影响的一年。美国食品和药品管理局（FDA）批准了全球首个利用多能干细胞治疗糖尿病的临床试验——美国ViaCyte生物科技公司申报使用人胚胎来源的胰腺前体细胞移植治疗I型糖尿病的临床试验（注册号02239354）。该项临床实验的主要研究基础是ViaCyte公司在2008年开发的人胚胎干细胞诱导成胰腺祖细胞的分化方案。相信随着多能干细胞向功能成熟的胰岛素分泌细胞分化方案的建立和完善，基于多能干细胞分化获得的功能成熟的胰岛素分泌细胞的临床实验也会陆续申报和开展。 尽管取得了诸多重要的突破，利用多能干细胞分化获得的胰岛素分泌细胞治疗糖尿病，仍然面临着挑战，其中最主要的问题就是如何将细胞移植入体内。首先，多能干细胞可能分化不完全，移植入体内存在致瘤风险。多能干细胞的无限扩增潜能如同一把双刃剑，一方面这种扩增能力满足了制备大量细胞的需求，另一方面，如果少量的多能干细胞分化不完全，残留在的胰岛素分泌细胞中，在被移植入体内后，这些多能干细胞会生成畸胎瘤。其次，植入体内后，如何长期保护多能干细胞分化的胰岛素分泌细胞免受宿主免疫系统攻击，维持其在体内的长期存活和功能，仍需要研究。 近年来，材料科学的快速发展，为干细胞分化的胰岛素分泌细胞在体内移植提供了多种可能的途径。具有免疫隔离作用的大包囊或微包囊技术，可以将分化获得的胰岛素分泌细胞从外围包裹，在保证营养物质交换、氧气供给的情况下，隔离移植细胞与免疫细胞的直接接触，实现对移植物的保护。特别是大包囊技术具备可回收的特性，在早期临床实践中，是保障移植受体安全的一种有效手段。新近的研究通过对用于免疫隔离的材料进行特定化学修饰，进一步降低了包囊装置的免疫源性，改善了包囊内部移植细胞的存活和物质交换能力，为这些细胞在体内发挥功能奠定了基础。相信更多的进展和革新，会不断的推动移植技术成熟，并满足临床应用的需求。结合多能干细胞分化技术和细胞移植技术的进步，多能干细胞分化获得的胰岛素分泌细胞必将成为治疗糖尿病的一种有效途径。  瑞普基因介绍 杭州瑞普基因科技有限公司以世界前沿的技术平台、行业领先的多元化专家团队、自主研发的四大核心技术覆盖肿瘤临床精准诊断、健康体检遗传筛查、大健康数据管理等多个方向，持续地将尖端生命科学技术转化为临床有效的治疗及检测方法，为癌症患者、健康人群提供精准医疗服务。 瑞普基因是国家发改委批复的首批基因检测技术应用示范中心，同时也获得了国家卫计委认证的医学检验实验室资质，并且多次满分通过了卫生部临检中心多项基因检测室间质评。 瑞普基因自主研发的PEAC液体活检技术，可以从患者血浆中检测出极少量的ctDNA基因突变，以指导临床精准用药、动态监控和早期诊断。同时建立了基于NGS的单细胞测序技术，可以一次性对高达上万个细胞进行独立的测序分析，在临床诊断和科研上有重要应用价值。此外，瑞普基因独创的算法能对健康人群进行疾病风险评估，灵活运用到健康体检基因检测中，这能对客户生活习惯提出建议，实现古人“上工治未病”的理想。 我们的愿景是，让健康精准医疗走进大众！致力于通过自身积累的海量临床数据，服务临床，推动临床转化，成为连通临床治疗、新药研发之间的桥梁。 |
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