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通知：成功报名参加2019第二届肿瘤免疫治疗技术研讨会的用户，在大会现场可获赠由医麦客传媒旗下星耀研究院出品的《CAR-T细胞治疗产业研究报告-2019V1.1版》一本。限量500册！！！ 2019年3月15日/医麦客 eMedClub/--免疫检查点抑制剂(ICIs)正在改变癌症患者的治疗策略和生存前景，迄今为止，已经获得黑素瘤、肺癌、肾细胞癌、难治性膀胱和头颈癌及新经批准的乳腺癌等适应症的监管批准。 然而，其功效仅限于一部分患者。大约60%至70%的肿瘤对单剂ICI治疗没有反应，而那些有反应的肿瘤可能随着时间的推移而产生耐药性。 “即使在被认为是免疫治疗最成功的肿瘤类型之一的黑色素瘤中，40％至50％的患者从第1天起对ICI没有反应。3年后，反应率降至35％至40％，并在此基础上趋于平稳。”休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫学系助理教授Michael A. Curran博士说。这意味着，原发性耐药在40％至50％的患者中出现，另有20％至30％的患者反应及随后的获得性抵抗而复发。 下一个癌症治疗时代，需要新的策略以克服免疫疗法的原发性和获得性耐药。 1 超过一半的癌症是我们认为的免疫性“冷”肿瘤，对免疫治疗的反应率极低 - 在5％的范围内。为了在更多类型癌症患者中起效，必须先了解免疫治疗的耐药性来源，然后才能达到提高反应率和患者预后的目标。 目前，ICI的临床反应尚未完全表征，其介导的抗肿瘤反应为TME中抗原诱导的T细胞的活化和克隆增殖。该反应涉及许多步骤，包括肿瘤相关抗原(TAA)的加工和呈递，主要组织相容性复合物(MHC)识别通过独特的T细胞受体(TCR)递呈的肿瘤抗原，CD8阳性肿瘤特异性T细胞的激活和增殖，以及最终分化为T效应细胞(Teff)和溶瘤作用。 影响任何这些步骤的原发性和获得性变化都可能会阻碍由ICI驱动的抗肿瘤免疫反应。 从机制上讲，抗性和免疫抑制可来源于两个方面，肿瘤内在基因突变和肿瘤 - 外在局部适应性或全身性免疫抑制。抵抗的途径有多种，一种或更可能多种机制造成患者导致对ICI的抵抗。 2 什么是肿瘤微环境？ 除癌细胞外，肿瘤由多种不同的细胞类型组成，它们共同构成肿瘤微环境。这些包括基质细胞、成纤维细胞、构成肿瘤内血管的内皮细胞、细胞外基质以及目前研究人员最感兴趣的许多不同的免疫细胞。肿瘤通过分泌生长因子、免疫抑制分子和其他信号分子来影响它们的微环境，这些分子为肿瘤的繁殖提供了完美的环境。 TME正在成为促进免疫抑制和抗免疫疗法的主导力量。越来越多研究人员正在寻求确定肿瘤微环境(TME)的特征，这些特征使得“冷”肿瘤对免疫疗法产生抗性。他们希望可以从中找到对这些癌症类型敏感的治疗策略。为此，对这些抗性途径的组合抑制有望在一定程度上克服抗性。 “松开刹车” — 解除免疫抑制 转化生长因子(TGF)-β的产生是TME中丰富的免疫抑制剂的实例。肿瘤、肿瘤相关基质细胞和调节性T细胞(Tregs)产生大量TGF-β，TGF-β是骨髓和T细胞的分化因子，其促进髓源性抑制细胞(MDSC)和Treg分化。 值得注意的是，许多目前临床上可应用的TGF-β抗体具有减轻TME中TGF-β介导的免疫抑制以恢复ICI敏感性的潜力。基于这一原理，礼来(galusinertib)、赛诺菲(SAR439459)、诺华(NIS793)以及韩国生物技术公司Medpacto(vactosertib)正在研发靶向TGF-β抗体。 类似地，德国默克的M7824(bintrafusp alfa)是一种靶向TGF-β和PD-L1的双特异性融合蛋白。上个月，葛兰素史克为此下了一笔巨额赌注，以3亿欧元(合3.43亿美元)共同开发和商业化M7824，总投资可能达到3.7亿欧元。8项II期临床试验正在进行或将于今年开始，最有意思的是已经将其与默沙东的Keytruda进行了一场头对头的一线肺癌试验。 在研TGF-β抗体（图片来源：EvaluatePharma） 当谈到联合疗法时，知道“何时”与了解“怎样做”同样重要。 去年底的杜克大学的一项研究发现，在BRAF V600E(大约50％的黑色素瘤患者具有共同突变)黑色素瘤原位模型中，TEW-7197(一种丝氨酸/苏氨酸I型TGFβ受体抑制剂)协同增强了抗CTLA-4免疫治疗的功效，但未能增强抗PD-1/PD-L1反应。 机制研究揭示，这种失败是由于肿瘤基质中TGF-β抑制的作用：TGF-β抑制增加了肿瘤相关成纤维细胞(TAF)的增殖，这增加了肿瘤微环境中金属蛋白酶MMP-9的量。MMP-9负调节肿瘤细胞表面上PD-L1(PD-1配体)的表达，从而降低了抗PD-1的功效。 然而，对来自治疗患者或小鼠模型的黑素瘤样品的分析显示抗PD-1增加了与TGF-β信号传导激活相关的基因的表达。在小鼠模型中，延迟在连续抗PD-1治疗期间添加TGF-β抑制剂诱导肿瘤消退并改善抗肿瘤免疫应答的特征。 这些研究结果表明，与最初的预期相反，先后顺序而非同时的给药方法可能会改善患者对抗PD-1/TGF-β抑制剂联合治疗的总体反应。这些发现还强调了将肿瘤微环境纳入癌症治疗研究的必要性。 联合免疫治疗存在很大的复杂性，因为其可能会有多种机制共同作用，因此需要谨慎而为。 联合用药不能想当然，这次PD-1抑制剂牵着OX40单抗一起掉坑里了丨医麦猛爆料 TME中的免疫抑制细胞 CD8阳性细胞毒性T细胞对肿瘤的浸润是几种肿瘤类型中有利预后的指标。DC和NK细胞也通过帮助肿瘤抗原呈递和释放穿孔素和颗粒酶B以诱导溶瘤作用，来帮助增强抗肿瘤反应。 TME中的免疫抑制性细胞 （图片来源：targetedonc） 与这种抗肿瘤细胞活性相反，MDSCs和巨噬细胞是免疫抑制性TME的主要驱动因素，因为这些细胞耗尽细胞外精氨酸、增强色氨酸降解，并在TME中隔离胱氨酸。 ◆ 例如，MDSCs已被证明可上调吲哚胺2,3 -双加氧酶(IDO)，一种将L-色氨酸降解为N-甲酰基犬尿氨酸的酶，导致T细胞停滞和无反应性。临床前研究表明，与ICI治疗相结合，抑制IDO可改善对检查点阻滞的反应。 ◆ PD-1耐药的一种可能是肿瘤微环境中存在类似肿瘤相关巨噬细胞(TAM)这些免疫抑制机理。 2017年11月，百时美施贵宝和Five Prime宣布了一项剂量递增和扩展研究的初步结果，评估CSF1R抗体Cabiralizumab(FPA008)联合Opdivo治疗晚期实体瘤的安全性、药代动力学和药效学。值得注意的是，这是PD-1抑制剂联合CSF1R抗体，临床试验结果的首次公开(NCT02526017)。 联合疗法作用机制（图片来源：Five Prime） 其中Cabiralizumab的作用机制是抑制CSF-1R6，从而促使TAM的耗尽，解除肿瘤免疫抑制。在临床前研究结果中，CSF-1R和PD-1抑制剂之间存在协同作用，已经确立了首次研究的基本原理。 PD-1抑制剂「搭档」全新抗癌药霸气挑战实体瘤，BMS首次公布临床结果丨医麦精品汇 其他TME成分还包括Tregs和癌症相关成纤维细胞(CAF)。 CAF介导的免疫抑制是TME中基质破坏抗肿瘤T细胞反应的一个例子，它能够处理和交叉呈递抗原，通过PD-L2和FAS配体以抗原特异性、抗原依赖性的方式杀死CD8阳性的T细胞。当T细胞识别抗原并结合CAF时，它们经历的是凋亡而不是活化。 肿瘤代谢亢进 在TME中，基质细胞和其他免疫抑制细胞以及肿瘤代谢亢进相互勾结，共同造成一个对抗肿瘤T细胞的浸润、存活、增殖和溶瘤功能不利的邻域。 例如，T细胞对葡萄糖水平非常敏感，在这种恶劣的环境中无法与肿瘤细胞竞争。肿瘤细胞的快速生长和增殖导致代谢亢进状态，这依赖于增强的糖酵解和氧化磷酸化以及TME中氧、葡萄糖和氨基酸的消耗。 研究表明，由于肿瘤糖酵解导致的葡萄糖耗竭减弱了T细胞效应功能，肿瘤表达的PD-L1提供了促进糖酵解的组成型“反向信号”。此外，针对CTLA-4、PD-1和PD-L1的检查点阻断抗体恢复了TME-葡萄糖，增强了T细胞糖酵解和干扰素(IFN)-γ的产生，表明检查点阻断在稳定肿瘤/TME代谢平衡中的作用。 肿瘤代谢亢进的另一个后果是快速的血管生成和氧气消耗，使TME呈酸性和缺氧状态；缺氧应激在癌症进展和治疗反应中具有明确的作用。 例如，前列腺癌和胰腺癌非常缺氧，对ICI治疗的反应也低于黑色素瘤和肺癌。 TME的酸性与缺氧相结合，有效抑制T细胞活化、增殖和细胞毒性。淋巴细胞在TME的较低pH下经历凋亡，而肿瘤细胞则茁壮成长。 缺氧还导致细胞外腺苷的积累，其抑制DC、Teff和自然杀伤(NK)细胞的增殖和细胞毒性。这种腺苷积累由缺氧诱导因子-1α介导的CD39和CD73胞外核苷酸酶的诱导和刺激腺苷受体(AR)表达驱动。具有良好耐受性的临床可用的AR小分子抑制剂可提供抵抗腺苷积累依赖性免疫抑制的策略。 很明显，TME中的缺氧应激几乎影响抗肿瘤细胞免疫应答的所有步骤。缺氧损害T细胞浸润，钝化NK和NK-T细胞所产生的免疫反应，并吸引Tregs、肿瘤相关巨噬细胞和MDSC。 它还有助于肿瘤内异质性，从而起到抗肿瘤免疫和对免疫调节疗法的反应/抗性的关键调节作用。 最近在ICI耐药的前列腺癌小鼠模型中的一项研究证明了在支持免疫治疗中靶向缺氧的潜力和效力。该研究中，缺氧激活的前药TH-302与检查点阻断剂的联合协同治疗超过80％的前列腺癌，这是一种典型的冷肿瘤。 其它联合疗法
基于溶瘤病毒自身的特点，或许将溶瘤病毒与免疫疗法相结合是一种较为创新的组合疗法。 概括而言，溶瘤病毒的溶瘤作用机制都具备以下特点和共性： 1、病毒的直接溶瘤作用 2、激活抗肿瘤免疫反应： （1）促进肿瘤相关抗原的呈递与识别能激发潜在的I类干扰素反应，刺激趋化因子的生成，从而募集T细胞激发免疫反应； （2）编码T细胞趋化剂，直接招募T细胞；逆转肿瘤细胞对参与抗原呈递的通路和I类MHC的下调，从而激发T细胞的识别 （3）诱发TNF、IL-1β、以及补体的反应，上调内皮细胞上选择素的表达，为T细胞的浸润提供关键信号； 3、提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性 4、具有治疗作用的外源基因的表达 5、破坏改变抑制性的肿瘤微环境，直接杀死免疫抑制性的细胞 溶瘤病毒联合PD-1/L1抗体，最佳拍档或是打破瓶颈的法宝丨医麦新观察 改变肿瘤微环境的溶瘤病毒疗法横空出世，PsiOxus与帕克研究所技术联合欲攻克实体瘤难题丨医麦黑科技
- CMP-001是美国Checkmate公司在研的明星候选药物，一种Toll样受体9(TLR9)激动剂。旨在通过TLR9激活先天免疫系统，并随后诱导天然和适应性抗肿瘤免疫应答来实现肿瘤控制。通过和TLR9结合，激活不成熟的pDC细胞，让其产生大量的细胞因子，促使免疫系统更好的识别肿瘤，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。 在一项招募了85名PD-1治疗失败(包括最初无效以及开始有效后来耐药的病人)的晚期恶性黑色素瘤患者的Ib期临床试验中，同时使用CMP-001和PD-1抗体Keytruda治疗。试验结果显示：在69名可评估的患者中，15名患者肿瘤表现出显著缩小，其中2名患者肿瘤完全消失。值得一提的是，在部分患者中，不但接受注射的肿瘤缩小，未接受注射的部位以及淋巴结、肝脏和脾脏的转移瘤也明显缩小。 免疫联合疗法领域再现黑马，实力逆转冷热肿瘤，挑战PD-1/L1抗体耐药怪圈丨医麦猛爆料 - 2018年12月12日，OncoSec公司更新临床试验KEYNOTE-695的2b期结果，该试验对无法切除的晚期黑色素瘤患者联合使用TAVO™与Keytruda，以评估TAVO™(tavokinogene telseplasmid / IL-12)对PD-1耐药性的作用效果。 TAVO™作用机制：将具有免疫刺激功能的IL-12直接注射到肿瘤中，随后使用施加超短的电脉冲将其递送至TME，以诱导IL-12的受控和局部表达，从而激活免疫系统，发挥抗肿瘤效应。 PD-1耐药性无解？TAVO联合PD-1治疗晚期黑色素瘤达到完全反应丨医麦猛爆料3 现已确定了大量的原发性耐药机制，包括低肿瘤突变负荷(TMB, 其限制了TME中出现的免疫原性抗原)、营养物耗竭、分泌的免疫抑制剂和免疫抑制细胞的数量，以及环境(如肠道微生物群)、潜在遗传(如人类白细胞抗原类型)和内分泌及代谢(如慢性病相关免疫抑制效应)因素。 相比之下，对获得性抵抗的机制知之甚少。 突变驱动的脱敏是获得性耐药的共同特征，对其他类型的药物如酪氨酸激酶抑制剂同样适用。 单药抗PD-1或与抗-CTLA-4组合在初始反应后，对非小细胞肺癌(NSCLC)患者中获得性抗性产生期间的肿瘤新生抗原的分析发现，基因组变化导致耐药性克隆中几乎一半推定突变相关新生抗原的丢失。 其他研究重申了肿瘤新生抗原表达、加工或表达障碍作为获得性ICI耐药的决定因素的作用。还有一些证据表明可以激活替代检查点，例如T细胞免疫球蛋白和含有粘蛋白结构域的蛋白3(TIM-3)，它可以避免肿瘤中ICI对PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻断获得抵抗力。 原发性耐药的一些因素也可能出现在获得性耐药机制中。例如，已经在ICI的原发性和获得性抗性的背景下描述了JAK1/2中的突变。这并不奇怪，因为JAK1/2突变使得细胞不能对IFN-γ起反应，基本上导致不存在PD-L1表达，因此使细胞对PD-1阻断疗法无反应。JAK1/2突变似乎在ICI抗性的背景下是常见的。 STK11基因的突变似乎也很常见——最近对KRAS突变肺腺癌患者进行的基因组图谱研究数据表明，STK11修饰是对PD-1轴抑制剂耐药的最普遍的基因组驱动因素。 4 现如今，我们逐渐开始了解免疫疗法耐药的原因，以及可能克服这种耐药性的一些机制。未来面临的挑战是，如何确定特定癌症患者中的耐药机制，以便可以应用合理的组合疗法来逆转主导该患者的耐药性的特定机制。 耐药机制之间的多样性和重叠将需要更新和快速的方法，在个体患者中进行基于成像、基因组、分子和细胞分析的免疫监视，以及将这些数据转化为治疗组合和药剂选择的算法最大化患者的利益。 例如，在肿瘤中使用全身缺氧PET示踪剂进行临床有用的实时系统成像可以帮助确定肿瘤中缺氧的程度和均匀性，并推动临床决策，例如监测缺氧靶向药物和免疫疗法的选择和时机。这些成像剂还可以帮助描绘缺氧对混合反应的影响程度，其中一些病变有反应而另一些则没有。 基于免疫监视数据的免疫疗法和/或其他药剂的合理组合是ICI疗法中活跃且令人兴奋的研究的另一个领域。一些正在进行的临床试验正在根据患者的遗传背景来解决这个问题。例如，HUDSON试验(NCT03334617)正在评估多种生物标志物定向治疗在转移性NSCLC患者中的疗效、安全性和耐受性，这些患者在抗PD-1/PD-L1疗法上发生疾病进展。 毋庸置疑，这个领域正在迅速发展，技术需要改进，以便更好地评估免疫系统、TME和肿瘤本身，从而提高反应率和患者预后。 参考出处： https://www./publications/targeted-therapy-news/2018/dec-2018/overcoming-resistance-to-immunotherapy-requires-advanced-strategies http://www./vantage/articles/news/corporate-strategy/scholar-thinks-glaxo-made-wise-move-back-merck http://cancerimmunolres./content/6/12/1459?ijkey=76af6f7ef89e8415e187bf07377851330c12034c&keytype2=tf_ipsecsha |
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