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绘图：凯瑟琳·斯特里特（Katherine Streeter） 大部分女性在成年的过程中都会遭遇痛经的侵袭，但是，还有另外一种很容易被忽略的严重疾病，也会在经期前后引发剧烈的疼痛。据推测，全球有近1.76亿的女性可能患有子宫内膜异位症，占育龄女性的10%。这种如今还很难说清病理机制的疾病会在身体其他部位生长，引发剧烈的疼痛、炎症并导致瘢痕组织增生。糟糕的是，这种疾病很容易被误诊为痛经，从而延误治疗…… 野蛮生长 每一名罹患子宫内膜异位症的女性都不会忘记她们犯病的经历。故事总是发生在稀松平常的一天。她们会突然感受到从盆腔传来的阵痛，这种痛感似乎已经完全超出了正常的范围。艾玛（Emma）第一次遭遇这种剧痛时，让她在十年级的历史课上两眼一黑，昏了过去。事后，艾玛回忆说，那种疼痛感就像自己变成了一颗南瓜，被人用刀在身体里面搅动。 后来，为她看诊的妇科大夫认为那只是一次严重的痛经，因此给她开了一些口服避孕药。那些药的确起了一点作用，但仍然杯水车薪。“他让我觉得自己好像是在无病呻吟，”艾玛说，眼下她已经年近40。“艾玛”是应她要求所取的化名，她说，“如果一个女人的疾病没有被明确诊断出来，就没有人会认真对待她的感受。”直到昏倒事件发生后的第6年，才有一位医生建议艾玛接受一次腹腔镜手术，查明引起腹痛的原因。在这次腹腔镜检查后，艾玛才知道自己患有子宫内膜异位症。子宫内膜异位症的病因是原本生长在子宫内的表皮（称为子宫内膜）从子宫内脱落，然后在身体的其他部位开始植根和生长。在艾玛接到诊断结果时，她的盆腔器官表面已经布满了像葛藤一样野蛮生长的子宫内膜。 用生态学的例子来说明子宫内膜异位症会显得尤其贴切。因为葛藤所到之处，无论是高大的乔木还是矮小的灌木，都会在它的缠绕包裹下窒息、枯萎。生命力顽强的子宫内膜细胞无论落在哪里都会生根发芽，形成紧紧依附的（瘢痕）组织。这些依附组织逐渐吞没或者牢牢结合在膀胱、肠道、连接肾脏的输尿管以及其他盆腔内的器官上。即便是手术也无法断绝病灶的复发，有超过半数的女性在接受移除手术后的7年内，因为病灶重生需要再次接受手术。 尽管子宫内膜异位症给患者带来了明显的伤害，但在很多方面，它仍是个谜。医生们知道遗传因素占这种病的权重大约为50%，但是单纯用基因还是不足以解释发病的原因。除了疼痛之外，子宫内膜异位症的症状还包括大量出血，在性生活和排便时感到不适感，以及最让人无法接受的不孕等。而这些症状的严重程度与瘢痕组织增生的程度、病灶的数量和位置却没有直接的关系。的确，有一些患者可以通过手术和药物让自己的病痛得到缓解，但是其他患者即便试尽治疗方案，也不得不忍受疼痛的折磨，哪怕他们的病灶尺寸其实非常小。 在过去的数十年间，子宫内膜异位症一直受人忽视，研究经费短缺。一项针对超过1400名女性的全球女性健康研究报告指出，由子宫内膜异位症引起的疼痛以及其他症状，导致女性每周损失约11小时的工作生产时间。 最近，通过各方的努力，子宫内膜异位症开始赢得了足够的关注度，医疗圈的从业者开始反省对女性健康问题的低估和不作为。 侵袭之谜 “首先，子宫的内壁组织是如何逃逸出去的？”琳达·格里菲斯（Linda G. Griffith）问道。作为麻省理工学院妇科病理学研究中心的科学主任，格里菲斯自己也身患子宫内膜异位症，这让她对这种疾病格外感兴趣。 关于子宫内膜异位症病因的主流学说被称为“经血逆流理论”，从它被提出到现在已经过去了快一个世纪。当时，妇科医生约翰·桑普森（John Sampson）发现，含有组织细胞的经血有时候会从子宫倒流进输卵管里。于是他推测，逆流经血中的细胞会黏附在盆腔内的器官、腹壁上，或者游离于盆腔的液体环境中，继而散布到体内更远的部位。桑普森认为这在每个女性的体内都会发生，只是通常情况下，逃逸的子宫内膜细胞会被免疫系统清除。他的理论进一步提出，如果没有被清除，子宫内膜细胞会在任何附着的位置上着床生长。错位生长的组织将表现出与在子宫内一样的特性，但是与正常的经血不同，异位内膜产生的血和剥脱组织在盆腔内无从排出，由此导致盆腔炎症。日积月累的炎症进而造成瘢痕组织增生与组织器官粘连。 （点击可查看大图） 自从桑普森的理论提出之后，研究者们就在子宫内膜异位症的病因问题上分成了两派。一派认为致病的关键是“种子”，也就是游离的子宫内膜细胞；而另一派则认为关键在于“土壤”，也就是内膜细胞着床和生长的腹腔内环境。“种子”派相信罪魁祸首是有缺陷的内膜细胞和干细胞。“土壤”派则声称子宫内膜异位症在本质上是由免疫系统功能异常导致的。还有一种将双方观点折中的理论，认为，是土壤改变了种子。格里菲斯认为，针对病灶的免疫系统攻击极有可能是导致内膜细胞异变的诱因。 格里菲斯怀疑，无论导致她患上子宫内膜异位症的原因是什么，都应该是自己在很年轻的时候就遭遇到的。对很多病例，经血逆流理论也许解释得通，但是对她来说，这可能还不够。远在经血逆流和病灶增生出现以前，格里菲斯就在初潮来临的第一天遭遇了让她肝肠寸断的子宫内膜异位症。也有研究者争辩称，像格里菲斯这样的异位症患者是早年内膜细胞逆流导致的。此外，也有可能是在妊娠发育期间，内膜样细胞或者干细胞就误植于女性胎儿的子宫外了。 和癌症类似，子宫内膜异位症的病因和表现都很多样化。正如格里菲斯所说：“可能我们研究的不是一种疾病，而是很多种。” 剧烈的疼痛 在医疗系统中，女性患者遭受的生理痛苦历来容易被轻视。2008年，一篇发表于《急诊医学》（Academic Emergency Medicine）杂志的研究论文指出，因为腹部疼痛到急诊室求诊的病人中，女性患者要比男性患者经历更长的等待时间，才能得到妥善的照管。不仅如此，她们获得阿片类镇痛剂的机会要比男性患者低13%~25%。 医生，甚至是患者本人，都常常不把这种疼痛当回事。首先，疼痛的症状往往出现在月经来潮期间，大众普遍认为女性“本该”感到一定的不适。此外，社交礼仪规范使人们羞于公开讨论月经、房事或者排便过程中的疼痛——而这些都是子宫内膜异位症亮起的红灯。还好，医生和患者们正在放下成见，他们大方地探讨这些话题，尝试找出问题背后的原因。 权威人士坦称许多内科大夫仍然没有抓住疾病的关键。一旦子宫内膜异位症被漏诊，患者的病情就会持续恶化。在异位生长的子宫内膜组织中，芳香化酶的含量会比正常子宫内膜组织高，这将导致病灶部分的雌激素含量猛增，后者又会反过来促进病灶的生长。与此同时，病灶组织对黄体激素的敏感性下降，病灶部位炎症肆虐：前列腺素和被称为“细胞因子”的促炎症分子纷纷作用于神经末梢，痛觉神经的敏感性飞速蹿升。随着时间的推移，紧紧黏附的异位内膜组织开始干扰盆腔器官的正常功能，疼痛加剧。 由子宫内膜异位症引发的疼痛有一个奇怪的特点：疼痛的剧烈与否与病灶的进展程度和位置没有关联。病灶数量较少的女性同样可能会感受到盆腔器官在绞肉机中被粉碎一般的疼痛，而某些“第VI期”患者，虽然病情已经严重到能在腹部表面摸到病灶的突起，她们却完全没有疼痛的感觉。医生们经常会忽视由子宫内膜组织侵犯子宫肌肉层导致的子宫腺肌病；肌肉层的病灶在手术中非常难以辨别，但是它却能让患者痛得生不如死。对许多女性患者来说，即便病灶最后萎缩或者被手术完全消除，疼痛始终如影随形。 从这里开始，问题的关键就不只是局限在盆腔里了，现在它已经成了一种中枢神经系统的功能紊乱。如果大脑的疼痛感受通路被激活的时间过长，即便导致疼痛的原因被消除，也无法被轻易关闭，这种情况在子宫内膜异位症中非常常见。只要稍有动作——排卵、月经或是性生活——就会触发持久的疼痛。而且，病灶尺寸小、数量少的女性患者仍有可能遭受剧烈的慢性疼痛，并导致中枢敏感化。 帕梅拉·斯特拉顿（Pamela Stratton）是美国国立卫生院的妇科与外科医生，其研究旨在寻找治疗子宫内膜异位症患者的疼痛，以及逆转中枢敏感化的方法。她提出，治疗的思路之一是寻找一种能够长效镇痛的药物，让中枢神经系统有足够的时间调高自己的疼痛感阈值。眼下她正在进行肉毒杆菌毒素的临床试验。通过盆骨底注射，肉毒杆菌毒素能够缓解肌肉痉挛，并有可能借此改善引发疼痛的化学分子信号。 慢性疼痛带来的风险很大，随之而来的是失眠、焦虑、抑郁、暴躁和头脑不清。多项神经成像研究都在长期遭受慢性疼痛的患者脑内发现了灰质的改变，包括海马回（这也许可以解释记忆力衰退）和前额叶皮质（这也许能够解释疼痛感受与意识活动的功能失调）的体积萎缩。另一项规模较小的研究发现，遭受慢性盆腔内疼痛的子宫内膜异位症患者，丘脑、脑岛以及其他与调控疼痛有关的中枢区域都发生了萎缩。 阻碍生育 如果让身患子宫内膜异位症的女性给她们担心的问题排个序，不孕一定名列前茅。输卵管堵塞会阻断卵子从卵巢到子宫的通路，瘢痕组织的炎症反应以及靠近卵巢的手术会大大降低卵泡的质量和数量。围绕盆腔器官的腹腔液中所含的促炎症细胞因子和其他成分会降低精子在输卵管中的活动力、损伤卵子和胚胎。 激素也是该病导致不孕的重要原因之一。在卵巢排卵之后，正常情况下子宫壁内雌激素受体的数量会下调，以便为胚胎着床做准备。黄体酮的水平升高，预示着子宫内膜将要接收并供养受精卵。但是，在子宫内膜异位症患者体内，子宫内膜细胞对黄体酮的敏感性降低，加上与之拮抗的雌激素泛滥，在其他一些因素的共同作用下，患者体内的激素环境变得不适于囊胚的发育。即便胚胎侥幸完成着床，黄体酮抵抗也可能让流产和早产发生的概率大大提高。 让不孕问题变得更复杂的是，子宫内膜中的微生物构成也会因为子宫内膜异位症受到影响。最新的研究认为女性子宫中的优势菌群是乳酸杆菌，它们在胚胎着床和发育中起到了一定的作用。这种说法仍然有待验证，不过子宫内膜异位症引起的慢性炎症的确会给乳酸杆菌带来灭顶之灾，使子宫内菌群失衡、炎症泛滥，进而有可能导致患者不孕。 当然也不是没有成功的例子。大约有43%~55%的子宫内膜异位症患者能够在接受一轮体外受精（IVF）后顺利怀孕，成功率的浮动取决于她们的病情进展程度，而一旦子宫内膜异位症患者通过辅助生殖技术成功怀孕，她们的顺产率与普通女性几乎没有区别。此外，哺乳也可以降低女性子宫内膜异位症的发病风险。 尝试新方法 当科学家谈论子宫内膜异位症时，他们总是会把“七年之痒”挂在嘴边：七年是从疼痛初次发作到患者接到明确诊断的平均用时，在此期间患者的许多病根都已经落下。目前对子宫内膜异位症的诊断仍然需要动用外科手段（腹腔镜检查），如果能用血液、唾液和尿液测试并确诊，那么诊断的时间将被大大提前。当然，最大的挑战在于寻找恰当的检验物。 近年来许多实验室把目标对准了微RNA（miRNA），这是一类包含非编码序列的短RNA，它们由身体组织释放出来，能够调节基因的表达。2016年，耶鲁大学医学院妇产与生殖科学部门的主任休·泰勒（Hugh Taylor）泰勒领导的科研小组找到了3种在子宫内膜异位症患者中相对更常见的微RNA。泰勒的公司DotLab将以这3种微RNA为基础，尝试开发针对子宫内膜异位症的唾液测试技术。如果测试获得成功，那么女性患者就能更早地接受有效的治疗。但是，诊断的早晚毕竟不能直接改变现有治疗方案的疗效。有些药物初期有效，后来的疗效却难以令人满意。另一些药物则会导致类似绝经的症状。 在美国西北大学妇产科教授朱莉·金（Julie Kim）的设想中，未来新确诊的患者开始治疗的第一步将是接受一次皮肤活体取样。医生会从女性患者大腿或者臀部皮肤采集细胞，让它们退回到细胞发育的原初状态，成为诱导多能干细胞（iPS），后者能够分化为成年人体内的任何细胞。分化出的每种细胞都可以被安置到药片大小的电路上——用以模拟患者自己的身体。 科学家正在为测试治疗子宫内膜异位症的药物而设计微缩版的人体器官。这种名为器官芯片的实验工具中包含了真正的活细胞，科学家可以用它们测试激素、药物和其他治疗方式的效果。每一块芯片都配有与疾病发展过程密切相关的迷你器官，器官所在的小室之间以模拟人体循环系统的小室相连，该小室被称为“混合器”。比如以图中为例，代表子宫内膜与卵巢的小室通过混合器与含有肠道、肝脏和骨髓细胞的小室相通，后三者都与药物代谢以及免疫反应有关。图中这块芯片名为PhysioMimetics，由麻省理工学院研发。 在格里菲斯看来，芯片器官的想法在子宫内膜异位症的实验室研究中大有可为。与为每名患者构建私人芯片的方式不同，格里菲斯希望能够用有限的几种分子标记为女性患者分类，就像现在我们在乳腺癌中做的那样，然后再研发针对每种类型患者的药物。 除了相对可靠的器官芯片和一些别的手段，寻找有效对抗子宫内膜异位症的方法依旧前路漫漫。相较于该疾病造成的损失而言，它的研究经费简直可以说是微不足道。2018年，美国国立卫生院为糖尿病研究慷慨解囊10亿美元，与之对比鲜明的是，流向子宫内膜异位症研究的资金仅为700万美元，而这两种疾病所波及的女性数量不分伯仲。 撰文：杰纳·平科特（Jena Pincott） 翻译：祝锦杰 拓展阅读： Columbia University’s Phendo, an app to track endometriosis: http:///phendo Endometriosis saliva test from DotLab: www.dotlab.com Marguerite Holloway; April 1994. 《环球科学》2019年3月刊上市 |
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