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军事医学研究院生命组学研究所蛋白质组学国家重点实验室尹荣华助理研究员和杨晓明研究员课题组证实，NLRP3炎症小体的活化依赖ABRO1介导的NLRP3去泛素化过程，相关研究成果以“ABRO1 promotes NLRP3 inflammasome activation through regulation of NLRP3 deubiquitination”为题，在线发表于国际著名期刊EMBO Journal（《欧洲分子生物学杂志》）。 NLRP3炎症小体是固有免疫中关键的胞质内感受器，是由感受器蛋白NLRP3、接头蛋白ASC和蛋白酶caspase-1为核心组成的多蛋白复合物，通过感受不同的病原微生物或危险信号激活caspase-1，促进IL-1β等炎性因子的分泌和细胞焦亡的发生。NLRP3炎症小体的过度活化与多种人类重大疾病的发生密切相关，如Cryopyrin蛋白相关周期综合征、痛风、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝病、糖尿病、阿尔茨海默病、多发性硬化症及恶性肿瘤等。 已有研究表明，NLRP3的去泛素化是其活化过程中关键的一环，但其具体的分子机制并不清楚。BRCC3是第一个被发现的NLRP3的去泛素化酶，但其对NLRP3炎症小体的调控仍存有争议，作用机制也不明确。BRCC3是JAMM去泛素化酶家族的成员，在胞质中与ABRO1、BRE、NBA1组装形成BRCC3去泛素化酶复合体（也称BRISC），特异性剪切 K63链接的多聚泛素链。支架蛋白ABRO1是BRCC3发挥酶活性所必须。 尹荣华和杨晓明课题组建立了ABRO1和BRCC3敲除小鼠，在细胞水平和动物生理水平证实，缺失ABRO1或BRCC3可以显著抑制NLRP3炎症小体的活化。机制研究发现，LPS等启动信号可以促进ABRO1与NLRP3结合，这种结合依赖于NLRP3蛋白质第194位丝氨酸（Ser194）的磷酸化修饰。同时，ABRO1募集BRCC3等组装形成BRISC复合体。在ATP等激活信号的作用下，BRISC去除NLRP3上 K63链接的多聚泛素链，从而激活NLRP3，促进炎症小体的组装（下图）。 该研究揭示了ABRO1介导BRISC复合体调控NLRP3去泛素化及活化的分子机制，提示靶向抑制BRISC去泛素酶活性或阻断ABRO1与NLRP3结合可能成为治疗NLRP3相关疾病的新策略。 军事医学研究院博士生任广明为该论文的第一作者，通讯作者为尹荣华助理研究员和杨晓明研究员。研究工作获得国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金以及蛋白质组学国家重点实验室项目的资助。 扫码或点击阅读原文阅读文章： http://emboj./content/early/2019/02/19/embj.2018100376 通讯作者简介 |
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