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作者单位：广东医学院药理学教研室 湛江524023 【摘要】 目的：研究几种促透剂联合使用对药物体外经皮渗透的影响。方法：在离体透皮吸收装置上，采用正交试验的设计方法研究不同浓度的氮酮、薄荷醇、冰片联用对双氯芬酸钠在离体裸小鼠背部皮肤上的透皮行为，以累积透过量、渗透速率和滞后时间为药效指标，运用topsis法评价促透效果。结果：对双氯芬钠的促透作用，氮酮2%、薄荷醇2%、冰片1%联用促透效果最好，其中以氮酮的促透作用最为明显。结论：三种促透剂的联合使用能有效促进双氯芬酸钠的透皮吸收，topsis法可客观、公正地评价促透剂的促透效果并选出最优方案。 【关键词】 氮酮 薄荷醇 冰片 双氯芬酸钠 透皮吸收 topsis法 effect of using several transdermal enhancers together on absorption of diclofenac sodium through skin on nude mice in vitro shen feichen,et al research division of pharmacology, guangdong medical college, zhanjiang 524023 abstract objective: to study the effect of using sevearal transdermal enhancers together on absorption of drugs through skin in vitro. method:we set up an orthogonal experiment, use diclofenac sodium as drug model, detect the pemeate velocity(p), lag time(tlag), and transit dose accumulated in 24 hours(q24) as index of drug action of azone, menthol and camphol using together on skin of back of unde rat on the equipment of percutaneous absorption in vitro, evaluate the contribution of transdermal enhancers by topsis. result:together use of azone 2%,menthol 2% and camphol 1% has the best transdermal enhance effect of the absorption of diclofenac sodium, of which azone has the strongest effect on percutaneous absorption of diclofenac sodium. conclusion:using three transdermal enhancers together promotes the percutaneous absorption of diclofenac sodium in vitro effectively. topsis can evaluate the effect of transdermal enhancers and find the best match objectively. key words azone; menthol; camphol; diclofenac sodium; percutaneous absorption; topsis 氮酮是目前应用最广泛的透皮吸收促进剂之一，薄荷醇和冰片是近年研究较多的萜类透皮吸收促进剂的代表［1］，薄荷醇和氯酮对双氯芬酸钠的促透作用已有研究［2，3］，但三者联用的促透效果未见文献具体报道。本研究采用正交设计法原理探讨氮酮、薄荷醇、冰片联用作为透皮吸收促进剂的促透效果，并采用topsis法对实验结果进行综合评价。 1 材料与试剂 1.1 动物 balb/c裸鼠，spf级，雌雄各半，体重16～18g，由本院实验动物中心提供，动物合格证号为2005a025。 1.2 药品与试剂 双氯芬酸钠粉剂由广东省药检所提供；氮酮为福建寿宁美菲斯生物化学制品厂产品；薄荷醇系上海香料厂生产；合成冰片(龙脑59.9%，异龙脑37.5%)由广州化工厂生产。 1.3 仪器 zd85型气浴恒温振荡器，深圳国华仪器厂；752型紫外分光光度计，上海分析仪器厂。 2 方法 2.1 离体皮肤的制备 颈椎脱臼法处死裸小鼠，取背部皮肤，把皮下组织剥离干净，用生理盐水反复冲洗，用稍润有生理盐水的纱布包裹皮肤，4℃保存，于第2天选择无肉眼可见伤痕的皮肤供透皮吸收试验使用。 2.2 干扰试验 按本研究“2.6”项下的透皮试验方法，取12h时间点的透皮接收液，在200nm～350nm波长范围内扫描，最大吸收峰出现在271nm处，未见有干扰峰出现。 2.3 标准曲线的制作 精密称取双氯芬酸钠50.0mg，置于100ml容量瓶中，用生理盐水溶解定容，制成1mg·ml-1的贮备液。精密量取贮备液，用生理盐水稀释成系列浓度(c)：45.0、40.0、35.0、30.0、25.0、20.0、15.0、10.0、5.0μg·ml-1，分别在271nm波长处测定其吸光度(a)。以吸光度(a)为纵坐标，以浓度(c)为横坐标，求得标准曲线方程为：a=0.0218c+0.0651,r=0.9921,线性范围为5.00～45.00ug·ml-1。 2.4 释放液的制备 参照l9(34)正交表［4］，将氮酮(a)、薄荷醇(b)、冰片(c)三个因素每个因素三个水平进行实验。见表1。表1 因素水平表（略） 称取适量的双氯芬酸钠，用70%的乙醇溶解成250mg·ml-1的溶液，每个组分别参照l9(34)正交表的前三列(第四列用作空白列)添加适当促透剂及适量70%乙醇配制成释放液，其中每组均含双氯芬酸钠12.5mg·ml-1，各组释放液中促透剂成分及含量见表2。表2 各组促透剂浓度配比（略） 2.5 接收液的制备 生理盐水作为接收液。 2.6 透皮实验 常温下解冻皮肤，在双室扩散池［5］上进行体外透皮实验研究。皮肤固定于样品池与接受池之间，角质层面向样品池，接受池注入5ml接收液，样品池注入0.1ml释放液，实验温度为32℃，扩散面积为0.502cm2。在2、4、8、12、24h分别取接收液4ml，同时补回4ml生理盐水，经生理盐水稀释适当倍数后，在271nm测a值，将测得a值代入标准曲线方程求得浓度。 2.7 结果处理 将测定的浓度结果代入下式，计算累计透过量q：q(μg·cm-2)=cn×5+∑n-1i=1ci×4a其中，cn为第n个取样点的药物浓度(μg/ml),ci为第i个取样点的药物浓度(μg/ml)，a为扩散面积。以累积透过量q对时间t进行作图，取曲线前端的直线部分进行线性回归，所得方程的斜率即为透皮速率p；增渗倍数为用药组透皮速率与对照组透皮速率之比；双氯芬酸钠滞后时间(tlag)的计算参照文献方法进行［6］。数据使用excel 2003 for windows软件进行处理，并使用sas8.0 for windows进行方差分析［7］。 3 结果 3.1 各组促透剂对双芬酸钠经皮渗透的影响 透皮实验结果见表3。表3 促透剂对双氯芬酸钠经皮渗透的影响(略) ......(未完，请点击下方“在线阅读”) |
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