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专题笔谈│儿童呼吸道病毒感染的治疗进展 田小银，罗征秀 中国实用儿科杂志 2019 Vol.34（2）：116-119 摘要 呼吸道感染，尤其呼吸道病毒感染，是儿童常见病。尽管大多数病毒感染有自限性，但部分患儿可因严重下呼吸道病毒感染导致住院、甚至危及生命安全。随着病毒学研究进展，呼吸道感染病毒诊断技术有了很大进步，新的有效抗病毒药物不断被研发，了解和掌握儿童常见呼吸道病毒感染的治疗进展对临床医师具有重要意义。 关键词 儿童；呼吸道病毒；病毒感染；治疗 作者单位：重庆医科大学附属儿童医院呼吸科，重庆 400014 急性呼吸道感染是儿科临床常见病、 多发病，其中，呼吸道病毒感染占很大比例。严重下呼吸道病毒感染是儿童住院的主要病因之一，如不能得到及时有效治疗，可能会危及儿童生命安全。在全世界范围内，呼吸道感染是导致5岁以下儿童死亡的主要原因［1-3］。近年来，随着病毒学研究的进展，对病毒感染的治疗手段取得了很大进步，现将常见儿童呼吸道病毒感染的治疗进展介绍如下。 1 一般治疗 对于呼吸道病毒感染患儿，对症支持治疗居重要地位，且效果肯定，包括吸氧、补液、加强呼吸道管理等。在吸空气条件下，患儿动脉血氧饱和度（SaO2）≤92%或动脉血氧分压（PaO2）≤60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），应予鼻导管/头罩/面罩吸氧，使SaO2维持在92%以上，氧疗患儿应每4小时检测体温、心率、呼吸和SaO2［4］；当患儿SaO2始终能保持94％，或病情稳定4 h以上并能正常进食，方可停止吸氧［5］。对于进食量下降的患儿，应给予适当补液防止脱水。加强呼吸道管理包括雾化、排痰、保持呼吸道通畅等。有研究显示高渗盐水雾化吸入能减轻气道水肿、黏液阻塞，能够改善毛细支气管炎患儿治疗当天临床评分、缩短住院时间［6］。 2 抗病毒治疗 随着对呼吸道病毒感染研究的逐渐深入，虽不断有新型抗病毒药物问世，但目前临床可选用的特异性病因治疗尚有局限，大量抗病毒药物仍处于临床研究阶段［7］。以下针对不同病毒病原体介绍几种常见呼吸道抗病毒治疗用药。 2.1 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV） RSV是引起2岁以下儿童急性下呼吸道感染最常见的病原体，其给患儿及家庭带来了巨大的医疗及经济负担［8-9］，但目前临床上尚无防治RSV感染的疫苗及特效抗病毒药物。利巴韦林（ribavirin）作为核苷类广谱抗病毒药物，可抑制多种DNA、RNA病毒复制，但在RSV感染中的应用颇有争议。1986年其雾化制剂成为美国食品药品监督管理局（FDA）惟一获批的抗RSV药物［10］，推荐可在婴幼儿毛细支气管炎中使用；也曾有报道提出，在严重免疫缺陷病人中，早期使用利巴韦林雾化吸入，可有效阻止RSV由上呼吸道进展为下呼吸道感染，同时，降低RSV下呼吸道感染病死率，然而，其有效性仍缺乏权威性随机对照试验（RCT）研究证实，且利巴韦林的药物毒性进一步限制了它的临床使用［11-13］。随着单克隆抗体药物的广泛研制，高质量的研究表明，帕利珠单抗（palivizumab），即针对RSV 的F蛋白A抗原位点上抗原决定簇的单克隆抗体，能阻止病毒进入细胞，在高危患儿RSV感染预防性使用中的有效性及耐受性得到了肯定，尤其在＜36周早产、合并支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、有显著血流动力学改变的先天性心脏病患儿中，可显著降低RSV感染住院率，还可降低RSV感染后反复喘息的发生率［9，14］，2003年帕利珠单抗已获得FDA批准用于RSV感染预防性用药。同时，随着帕利珠单抗的问世，于1996年获FDA批准的静脉注射RSV免疫球蛋白（RSV-IVIG）不再属于推荐用药［15］。目前，仍有较多种类的抗RSV单克隆抗体及高效价特异性抗体处于研究阶段，期待可在临床中得到有效应用［4］。 2.2 流感病毒（influenza virus，IV） IV是一种单链RNA病毒，属正黏病毒科，甲型、 乙型流感病毒为引起人类呼吸道感染的主要型别，其特点是起病急、 传染性强、 传播迅速，易引起流行及大流行，具有高致病性的流感病毒容易出现变异，产生新亚型，易感者普遍缺乏免疫力。全球经过各国药品管理部门批准上市的抗流感药物有4大类7个品种，分别为：M2离子通道抑制剂金刚烷胺（1966年，美国首先上市）和金刚乙胺（1993年，美国首先上市），神经氨酸酶抑制剂扎那米韦（1999年，澳大利亚和美国首先上市），磷酸奥司他韦（1999年，瑞士首先上市，陆续在加拿大、欧洲、美国和中国上市）和帕拉米韦（2010年，韩国首先上市），RNA聚合酶抑制剂法匹拉韦（2014年，日本首先批准），血凝素HA抑制剂阿比多尔（1993年，俄罗斯首先上市）。金刚烷胺为最早用于抗流感病毒的药物，其作用机制是与病毒表面的M2膜蛋白特异性结合，阻止病毒进入宿主细胞，同时还能抑制病毒的脱壳和核酸释放，干扰病毒的早期复制，但此类药物仅对含有M2膜蛋白的甲型流感病毒有效。由于病毒株突变迅速，致使M2膜蛋白的某些氨基酸发生改变，在治疗期间即可迅速产生耐药现象，使该类药物的有效性明显降低［16-17］，且中枢神经系统副反应也限制其在儿科的临床应用，现已不主张使用［18-20］。神经氨酸酶（neuraminidase，NA）是流感病毒表面的糖蛋白，很少受病毒株突变的影响，属高度保守的活化区，通过其活性裂解病毒结合物末端的氨基酸残基，有利于病毒从感染的宿主细胞释放，并避免释放后的凝聚，从而促进病毒在分泌物的扩散和传播。神经氨酸酶抑制剂则通过抑制NA的活性，使病毒难以从宿主细胞释放和扩散。临床抗流感病毒治疗中，口服制剂奥司他韦最为常用［21］，除确诊患者，对于流感病毒高度暴露风险者（如与确诊或疑似病例密切接触的家庭成员），推荐预防性使用奥司他韦，对于中度暴露风险者（如与确诊或疑似病例密切接触的医务工作者），可酌情考虑使用［22-23］，同时，适当的隔离预防措施至关重要；雾化吸入制剂扎那米韦曾报道在部分患者中出现较严重的支气管痉挛，而限制了其广泛使用。另一种静脉注射制剂帕拉米韦，仅被推荐用于治疗无并发症的流感病毒轻症感染。PB2帽子结合区抑制剂的代表药物VX-787，对甲型流感主要亚型及奥司他韦耐药株均有良好的体内外抗病毒活性，Ⅱ期临床结果显示VX-787可显著降低病毒数量及流感样症状严重程度和持续时间［24］。硝唑尼特是第一个噻唑类抗感染药物，可抑制包括神经氨酸酶抑制剂耐药的病毒株在内的多种类型流感病毒复制，Ⅲ期临床试验研究结果显示硝唑尼特可减少急性无合并症流感患者症状持续时间［25］。随着对流感病毒认识的进一步加深，发现甲型流感病毒HA蛋白链为高度保守的区域，以HA蛋白为治疗靶点的抗病毒抗体成为研究热点［26］，如VIS410、MEDI8852等正在临床试验研究中。 2.3 巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV） 1956年在CMV包涵体病死亡婴儿的唾液腺和肾脏中被首次分离并报道，为双链DNA病毒，属疱疹病毒科。人巨细胞病毒（HCMV）感染在我国广泛流行，可引起多个系统，如呼吸系统、泌尿生殖系统、中枢神经系统、肝脏等病变，从轻微无症状感染到重症感染甚至死亡。开环核苷类药物如更昔洛韦（丙氧鸟苷，GCV）为目前临床抗HCMV感染的一线药物， 且不易产生耐药性， 其作用机制为GCV在病毒胸苷激酶和细胞激酶作用下转化为活化的三磷酸型，竞争抑制DNA聚合酶而干扰病毒的复制。抗病毒治疗分为2个阶段， 诱导治疗5 mg/kg（静脉滴注＞1 h），1次/12 h，2～3周；维持治疗5 mg/kg， 1次/d， 连续5～7 d， 总疗程3～4周。该药口服生物利用度差， 主要为静脉注射用药［27-28］。用药期间需监测血常规、 肝肾功能， 随访血、 尿HCMV-DNA动态变化。 3 其他治疗 3.1 干扰素（interferon，IFN） IFN是病毒等IFN诱生剂作用于机体某些细胞后所产生的特异性糖蛋白，根据其抗原特异性和分子结构，将IFN分为α、β 、γ、ω 4种类型，其中以α和γ在临床上应用较广泛。IFN-α是辅助T细胞分泌的细胞因子，同靶细胞表面干扰素受体结合，诱导靶细胞内2，5-寡腺苷酸合成酶、双链核糖核酸（dsRNA）依赖蛋白酶、MX蛋白等的活化，而抑制病毒蛋白的合成，抑制病毒核酸的复制和转录。目前应用于临床的IFN-α主要通过基因工程由细菌合成，其雾化制剂可用于呼吸道病毒感染的吸入治疗，具有一定程度抗DNA、RNA病毒的作用。但需严密监测其不良反应包括发热、消化道反应、白细胞及血小板减少、皮疹等。 3.2 免疫治疗 免疫治疗包括主动免疫和被动免疫。前者主要为注射各类病毒疫苗，但由于病毒株的迅速突变，且同种病毒型别也可再次感染，极大地阻碍了有效病毒疫苗的研制［8］。被动免疫主要包括：（1）输血或新鲜血浆。血液和新鲜血浆中含有多种抗体，对病毒感染起辅助治疗作用，目前逐渐被静脉注射人免疫球蛋白代替。一项关于严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）及流感病毒感染的研究提示，输注恢复期患者血浆可显著降低其病死率，对于近年来新出现的冠状病毒，中东呼吸综合征病毒（middle east respiratory syndrome-soronavirus，MERS-CoV）感染，尚无特异性抗病毒治疗，且利巴韦林和干扰素等广谱抗病毒药物疗效不佳，恢复期患者血浆输注可能为未来的治疗方向［29-31］。（2）免疫球蛋白。人血浆中提取的特异性或非特异性免疫球蛋白，主要含有IgG和少量其他球蛋白，可用于病毒性感染的防治。（3）高效价特异性抗体。经免疫后的动物或人血清提取纯化制成，特异性抗体水平高，使机体迅速获得被动保护免疫力，可抑制病毒吸附敏感细胞从而阻止感染，也可中和并清除病毒。 3.3 中医中药治疗 中医通过辨证施治，多成分、多靶点治疗不断变异的病毒感染性疾病，中药（尤其清热解毒类中药）在现代临床医疗实践中显示了一定疗效。然而目前对中药抗呼吸道病毒感染的有效部位或有效成分、抗病毒机制、配伍和组方规律等尚缺乏深入研究，使中药在呼吸道病毒感染的运用尚无突破性进展。 参考文献 (略) （2018-12-30收稿）
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