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近年来，随着生殖遗传学领域的不断发展，我们对女性不孕症遗传病因的认识迅速扩大。与原发性不孕症相关的许多单基因疾病已经被证实。特定突变与多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症、原发性卵巢功能不全（POI）、下丘脑性闭经、平滑肌瘤和穆勒氏管异常等相关。除此之外，只有一小部分基因是由于其他原因直接导致女性不孕的，这方面的研究也在进行中。在很多病例中，不孕症也与其他疾病过程有关。例如，在半乳糖血症中，POI可能是由于蛋白质合成或功能改变而引起的；在另外一些病例中，如脆性X前突变的携带者，卵巢功能不全的发病机制还并不明确，但也与不孕相关。 这一领域的迅速发展具有深远的意义；更好地了解不孕症的发病机制和遗传病因，不仅可以让医生能够根据不同患者提供个性化的遗传咨询，而且在更早的发现和帮助可能会有生殖问题的人。利用这些信息指导那些想要生出健康宝宝的夫妇进行生育管理，也是这一领域的一个重要里程碑。 在这篇综述中，我们将重点讨论几种女性不孕症的遗传基础，包括POI、PCOS、下丘脑闭经、子宫内膜异位症、平滑肌瘤、穆勒氏异常和它们潜在的贡献。我们将回顾几种用于研究这些关联的技术，包括连锁分析、家系研究、GWAS（genome-wide association studies）和全外显子测序。 多囊卵巢综合征（PCOS） PCOS是一种常见的内分泌代谢紊乱，影响5~15%的妇女。PCOS的诊断标准包括月经不规律、临床或生化雄激素过高，盆腔超声显示卵巢多囊形态。由于排卵功能障碍，许多患有多囊卵巢综合征的妇女不孕风险都会增加。除生殖问题外，多囊卵巢综合征还与代谢相关的发病率增加有关，如肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损和血脂异常。这些因素导致患者发生心血管事件的风险更大。家系分析和双胞胎研究揭示了遗传是PCOS的一个基础。也有几个与卵巢功能和代谢有关的基因位点被确认为PCOS易感性增加的基因；然而，由于难以确定遗传模式，遗传机制尚不确定。PCOS与肥胖之间的紧密联系使这一问题更加复杂，而肥胖也具有复杂的遗传成分。因为PCOS是一种受环境因素影响的复杂综合征。作为饮食和运动，在人群中检测到的个体遗传变异比单基因疾病更难确定。 尽管PCOS的遗传基础很复杂，不过一些大型GWAS研究增强了我们对PCOS遗传基础的理解，并发现了多个候选基因。三个针对患PCOS亚洲妇女的GWAS找到了一些候选基因。Chen等人发现PCOS和染色体2p16.3、2p21和9q33.3.13显示强关联。尤其是位于2p16.3的LHCGR基因，很可能与PCOS表型有关。LHCGR编码黄体生成素 (LH)和人绒毛膜促性腺激素(HCG)的受体，对这些激素作出适当的反应。女性LHCGR的失活突变与LH升高、月经不规则，排卵不足导致不孕症有关。位于染色体9q33.3上的DENND1A，也与PCOS风险相关。由于DENND1A在卵泡膜细胞中高表达，因此被推断在卵泡膜细胞的类固醇生成中起作用，可能与PCOS的高雄激素有关。Shi等人在中国汉族人进行的另一项GWAS确认了先前的三个位点，并发现了另外8个相关位点(p值<5 X 10-8)：9q22.32，11q22.1，12q13.2，12q14.3，1 6q12.1，19p13.3，20q13.2和2p16.3。虽然其中一些候选位点或基因和PCOS的联系尚不清楚，但本研究中发现的几个基因与生殖激素功能、胰岛素信号和2型糖尿病相关。位于2p16.3的FSHR(之前的GWAS报道)，在这次的GWAS研究中具有广泛的基因组意义，并被认为是PCOS一个重要的候选基因。INSR基因定位于19p13.3，编码胰岛素受体。INSR基因的突变与严重的胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关。而位于12q14.3的HMGA2基因编码转录调节因子，与2型糖尿病相关。在一项后续的遗传关联研究中，至少有4个在中国人群PCOS易感位点中发现的基因（FSHR、DEND1A、INSR和THADA）在欧洲人群中也存在相关性，这表明了某种跨种族的共性。 2015年，Lee等人在韩国人群中发现一个显著相关的新位点8q24.2(p=5.5 X 10-8)，以及另外7个中度相关的位点。8q24.2上信号最强的是SNP rs10505648，位于KHDRBS3基因上游。KHDRBS3参与了端粒酶的活性，端粒酶决定了端粒长度且被证明与PCOS相关。端粒的缩短与糖异生异常，线粒体代谢紊乱和糖尿病发病机制有关，这可能在PCOS中起一定作用。 根据PCOS的NIH标准（高雄激素和无排卵），Hayes等人进行了PCOS在欧洲祖先群体中遗传易感性位点的研究，该标准可能与代谢综合征和胰岛素抵抗的发病率较高有关。找到了3个具有广泛的基因组意义的位点：9q22.32(Shi等人先前报道)和两个新位点11 p14.1和8p23.1。在11p14.1处识别的最高信号是SNP rs 11031006，与FSHB基因相关，该基因编码FSH-β亚基。LH水平似乎介导了PCOS与FSHB的强烈关联，提示FSH在PCOS病因学中的重要作用。位点8p23.1包括GATA 4，该基因编码的转录因子负责性腺功能，包括类固醇生成。FDFT1基因的启动子区域也位于8p23.1，该基因编码法尼基二磷酸法尼基转移酶，是胆固醇生物合成(睾酮产生所需)的必需酶。不过9q22.32位点在PCOS中的作用尚不清楚。 虽然这些候选位点已经通过GWAS鉴定，但其导致PCOS的机制仍在研究之中。Jones等人对比了PCOS患者和正常人皮下脂肪组织中的DNA甲基化和基因表达，发现LHCGR区域的两个基因(STON-GTF2A1L和LHCGR)在非肥胖的PCOS患者中高表达，而INSR在肥胖患者中高表达。这表明在肥胖和非肥胖的PCOS患者中，基因表达可能存在差异，这可能与疾病表现的异质性有关。根据在这些研究中发现的候选基因和基因的数量，看起来不太可能有一个单一基因或显性途径可以被确定为PCOS的病因。更多的是证明了这种疾病的复杂性，涉及了多种细胞机制。此外，还必须对染色体精细位点和系统遗传学进行更进一步的研究，以加强候选位点与PCOS的发病机制间的联系。 作者介绍 田悦 上海寻因生物遗传分析师，公司主要业务包括临床生物信息学实操培训、NGS工作站与生信流程开发（单基因、WES-CNV、NIPT-PLUS、cnv-seq）、遗传病临床与科研分析 |
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