|
ω-3脂肪酸，即大家常说的鱼油，到底有没有心血管保护作用，心血管病人或普通人要不要常规补充鱼油，一直是个非常有争议的话题。这一争议终于随着2018年大型随机对照REDUCE-IT研究结果的公布告一段落。这项在2018年美国心脏协会（AHA）年会上报告的结果显示，甘油三酯水平升高的心血管疾病（CVD）或糖尿病人群在他汀治疗的基础上服用大剂量ω-3脂肪酸，可以明显减少首发心血管事件，降幅达25%。近日，REDUCE-IT研究更多分析在美国心脏病学会（ACC）2019年会发布。最新分析得出了更加明确、更有意义的结论，ω-3脂肪酸能更大程度地减少再发事件，减少再发事件的幅度最高达48%，可以说是'奇效'。 一. REDUCE-IT：大剂量ω-3脂肪酸获益大 REDUCE-IT研究共纳入11个国家473个中心的8179例患者，纳入标准是年龄≥45岁的CVD患者（二级预防人群），或年龄≥50岁、患有糖尿病且合并至少一个其他危险因素的患者（一级预防人群），空腹甘油三酯水平≥135 mg/dl但≤500 mg/dl，LDL-C＞40 mg/dl但≤100 mg/dl。受试者随机进入ω-3脂肪酸4 g/d的试验组（4089例）、或安慰剂对照组（4090例），分组前接受他汀稳定治疗4周以上，中位随访4.9年（图1）。 图1. REDUCE-IT研究设计 主要终点事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠脉血运重建、因不稳定心绞痛入院，次要终点事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。 1. 首发事件 经过近5年随访发现，在服用他汀的基础上，给予ω-3脂肪酸4 g/d可较安慰剂组显著减少25%的首发主要终点事件（HR 0.75，95%CI 0.68~0.83）（图2），其中心血管死亡风险降低20%，心肌梗死风险降低31%，卒中风险降低28%；同时降低26%的次要终点事件（HR 0.74，95%CI 0.65~0.83）。 图2. 比较两组首发主要终点事件 2. 再发事件 ω-3脂肪酸组能够明显减少首发主要事件，包括心血管死亡，这是REDUCE-IT研究得出的重要结论。然而，那些从首次心血管事件中幸存下来的患者，他们以后再发缺血事件的风险更高，属于更高危的人群。对这部分人群，之前的研究关注不多。REDUCE-IT研究设计的突出特点在于，它不仅观察了首发事件，也观察了再发事件。近5年随访过程中，首发、再发事件的分布情况如图3所示。 图3. 首发和再发事件的分布比例 本次最新分析发现，对于总体（首发和再发）事件，ω-3脂肪酸组较对照组使主要终点的相对风险降低30%（RR=0.70，95%CI 0.62~0.78）（图4），降幅大于首发事件终点。 图4. 比较两组总体事件 单独分析首发事件、第2次事件、第3次事件，得出一致的结果（图5）。与对照组相比，ω-3脂肪酸不仅减少首发主要心血管事件25%，还能减少第2次事件32%，减少第3次事件31%，减少第4次及以后事件的幅度高达48%。 图5. 比较两组首发及再发事件 此外，根据基线甘油三酯水平将受试者分为三组，分别计算总体的主要终点事件。分析表明，在不同的甘油三酯水平下，ω-3脂肪酸组均显示出相对于对照组的明显获益（图6）。 图6. 根据基线甘油三酯水平分组的主要终点 3. 安全性结果 至于ω-3脂肪酸的安全性，2018年报告过，近5年随访中房颤（3.1% vs. 2.1%，P=0.004）、严重出血事件（2.7% vs. 2.1%，P=0.06）在ω-3脂肪酸组中稍多。不过，相对于缺血事件的显著获益，安全性风险非常低。 4. 结论 与既往研究常用的1 g/d剂量不同，REDUCE-IT研究中使用的是4 g/d的大剂量纯化乙基酯ω-3脂肪酸。对REDUCE-IT研究中首发、再发、总体心血管事件的分析表明，在基线甘油三酯水平升高、已接受他汀治疗的CVD或糖尿病高危人群中，患者的缺血事件负荷仍然较重，加用大剂量ω-3脂肪酸可以降低这种残余风险，带来更多获益。 二. STRENGTH：大剂量ω-3脂肪酸研究进行中 REDUCE-IT研究得出了非常积极的成果，这极大地鼓舞了人们对ω-3脂肪酸用于CVD高危人群的研究热情和期待。目前正在研究中的同类试验还有STRENGTH。这同样是一项评价服用大剂量ω-3脂肪酸的随机双盲、安慰剂对照试验，观察在他汀的基础上服用4 g/d的Epanova是否能使患者进一步获益。 Epanova是阿斯利康处于研发中的一种新型药物，是一种ω-3游离脂肪酸的混合物，含有EPA/DHA。既往研究显示，它降低甘油三酯的幅度达31%，同时改善其他主要血脂参数。STRENGTH受试者的入选标准包括：甘油三酯水平≥180 mg/dl但<500 mg/dl，HDL-C< 42 mg/dl（男性）或< 47 mg/dl（女性）；已患动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）、糖尿病合并一个其他危险因素，或者属于一级预防高危人群；接受他汀治疗4周以上，LDL-C<100 mg/dL，或者在最大可耐受他汀治疗的基础上LDL-C ≥100 mg/dL。 研究计划纳入13086例患者，随机分入Epanova或安慰剂对照组（图7）。主要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠脉血运重建或因不稳定心绞痛入院。其中中国入组了大约700例患者，预计2020年公布结果。 图7. STRENGTH研究设计 三. 大剂量ω-3脂肪酸未来可期 除REDUCE-IT研究外，2007年JELIS研究同样得出了大剂量EPA心血管获益的证据。鉴于同类型、相似设计的这些研究取得了非常好的结果，对心血管再发事件的降幅最高达到48%，这提示，ω-3脂肪酸对再发事件的预防效果更优于对首发事件的预防。随着服用人群心血管风险的不断增高，ω-3脂肪酸的获益也越大，不仅证实了它对ASCVD一级预防、二级预防的作用，而且为ASCVD的三级预防提供了更多证据。 之前的一些研究没有取得阳性结果，如2018年公布的VITAL研究，该研究使用的是小剂量EPA/DHA。综合分析这些ω-3脂肪酸的证据，可以发现，这些研究纳入的患者相当混杂，所用剂量也差异很大，得出不一致的结论也在意料之中。不过，随着多种高纯度鱼油制剂的开发，如大剂量ω-3游离脂肪酸、纯化乙基酯EPA等，多项应用大剂量ω-3脂肪酸的大型临床研究正在进行中，如STRENGTH研究。这些研究囊括了CVD一级预防和二级预防的大量人群，结果非常令人期待。相信这些结果将更新我们对大剂量高纯度ω-3脂肪酸的认知，大大增强我们对大剂量ω-3脂肪酸预防心血管事件的信心！ |
|
|
