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《伤寒杂病论》中的经方可有效缓解发热、咳嗽、疼痛、胸腔积液等肺癌常见症状及并 发症;术前服药可提高手术耐受、术后可促进康复,联合化疗可减毒增效、提高肺癌患者免疫力、改善 患者生存质量。研究表明,经方可改善肺癌模型小鼠的免疫功能、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的 转移。本文对近5年来经方治疗肺癌的临床与实验研究进行归纳。 【关键词】经方;肺癌;综述 The current application and prospect of classical prescription in lung cancer treatment Yu Huiyong, Zheng Qi, Li Qi, Lin Hongsheng. Department of Oncology, Guang’anmen Hospital of China Academy of Chinese Medicine Sciences, Beijing 100053, China Corresponding author: Lin Hongsheng, Email: drlinhongsheng@163.com 【Abstract】The classical prescriptions in Typhoid Miscellaneous Disease can be used to alleviate the common hung cancer symptoms and complications like fever, cough, pain and pleural effusion effectively. The preoperative medication can improve lung cancer patients’ surgical tolerance, and postoperative medication can facilitate patients’ postoperative rehabilitation. And if combined with chemotherapy, they cound reduce toxicity and enhance efficiency, enhance the patients’ immunity and improve their life quality. Research shows that classical prescriptions can improve the immunity of lung cancer model mice, facilitate apoptosis of tumor cell and control its migration. This paper sumed up the clinical and experimental research of lung cancer treatment with classical prescriptions in recent 5 years. 【Key words】 Classical prescription; Lung cancer; Review 据报道,2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析报告显示,癌症发病第1位的是肺癌,死亡第1位的也是肺癌[1]。肺癌已成为危害我国人民生命与健康的主要疾病。中医药在肺癌的治疗中发挥着不可替代的作用,特别是在提高患者生存质量、针对放化疗减毒增效、预防肿瘤转移与复发等方面显示了明显优势[2]。经方是中医药的重要组成部分,广义的经方是指“古代经验之方”,即古代临床验证有效的方剂;狭义的经方概念特指医圣仲景《伤寒杂病论》所载方剂,与宋元之后的时方相对而言[3]。本文所讨论的经方即指后者。《伤寒杂病论》所载经方组方严谨,疗效确切,临床广泛用于内、外、妇、儿等各科。今仅窥其一角,对近5年来在肺癌治疗中的应用现状综述如下。 DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4246.2016.08.026 基金项目:中医药行业科研专项课题(201307006);国家国际科技合作专项项目(2013DFA32540) 作者单位:100053北京,中国中医科学院广安门医院肿瘤科通信作者:林洪生,Email: drlinhongsheng@163.com 1经方治疗肺癌的临床研究 1.1 治疗肺癌及并发症:肺癌患者继发感染时常出现发热。①合并发热:邓玉艳[4]认为,肺癌患者外感风寒发热,多属少阴太阳合病,治当温经散寒、表里双解,用麻黄附子细辛汤加味治疗36例患者,1或2剂药后,体温恢复正常者11例,服3剂药后体温恢复正常者16例。②合并咳嗽:咳嗽是肺癌患者最常见的症状,邓玉艳[5]认为,肺癌咳嗽的主要病机为阳气不足、寒凝饮滞而致肺气不宣。阳虚、寒凝、饮滞是肺癌咳嗽的重要病机,治宜温阳散寒去饮。以小青龙汤加附子治疗肺癌咳嗽患者19例,治疗14 d 的总有效率为86.84%。孙明令等[6]观察了小柴胡汤合止嗽散治疗30例肝火犯肺型肺癌咳嗽患者的疗效,治疗2周后,咳嗽有效控制率为83.3%,明显高于复方甘草片组、小柴胡汤组和止嗽散组。黄戍成等[7]用射干麻黄汤对肺癌根治术后慢性咳嗽患者32例进行干预,用药10 d总有效率为90.63%。③合并胸腔积液:周佳静和贾英杰[8]认为,肺癌合并胸腔积液的病机为正气内虚、毒瘀并存,治当解 ·762· 国际中医中药杂志2016年8月第38卷第8期Int J Trad Chin Med, August 2016, V ol. 38, No.8 毒祛瘀、宽胸化痰、健脾利水,常用小陷胸汤合苇茎汤加减化裁效果显著。张蕾等[9]观察己椒苈黄丸对肺癌伴胸腔积液55例患者的疗效,治疗6周后总有效率为87.27%。张炜和高元喜[10]以泽漆汤加减治疗肺癌并胸腔积液收到较好效果,对年老体弱或不愿接受胸腔积液穿刺者较为适宜。④合并疼痛:邓玉艳和伍德军[11]认为,肺癌疼痛的主要病机为阳气不足、寒凝瘀滞,以麻黄附子细辛汤治疗该类患者36例,服药14 d的总有效率为87.5%。 1.2 围手术期提高手术耐受,防治术后并发症:手术前通过中医药固护正气,可提高手术的耐受性;术后补益正气可促进创伤恢复[12]。实验表明,术前7 d开始口服防己黄芪汤的择期肺癌根治术患者,术中单肺通气的血气改善较对照组明显。且降低麻醉诱导后10 min(T1)、0.5 h(T2)、1 h(T3)、1.5 h(T4)、2 h(T5)共5个时间点的血浆MDA、SOD水平,减缓白细胞升高态势[13]。王志伟和白云鹤[14]观察快速康复外科结合麻子仁汤对肺癌术后便秘的疗效认为,快速康复外科结合麻子仁汤可改善肺癌术后便秘。 1.3 经方与化疗方案联用可减毒增效:中药可有效缓解化疗所致毒副反应,提高患者耐受能力,改善生存质量[15]。化疗中常出现恶心、呕吐等胃肠道症状,阎丽珠和周洁[16]观察了半夏泻心汤对含铂类化疗方案所致呕吐的防治作用,结果,口服半夏泻心汤组化疗后恶心呕吐的发生率由57.5%降至27.5%。王芳等[17]在化疗同时加半夏泻心汤、联合艾迪注射液足三里穴位注射防治肺癌化疗所致呕吐,用药后化疗后无呕吐或每日呕吐1~2次的有效率为100%。王淼[18]观察了小柴胡汤合蒿芩清胆汤对20例化疗所致胃肠道反应的作用,化疗第2~7天口服小柴胡汤合蒿芩清胆汤的患者,显效18例、有效2例。林洪生等[19]认为,基于中医药的“整体调节”优势,应着重选择包括肿瘤相关主症变化、证候相关指标、生存质量、生存期、肿瘤缓解率等多重指标,从整体水平上评价中医药治疗的临床疗效。张珂等[20]研究认为,经附子理中汤组治疗的肺癌术后化疗患者血清IgG、IgM水平升高,化疗后CD8明显下降、CD4/CD8比值上升,因此认为附子理中汤可改善肺癌患者术后辅助化疗过程中的免疫功能。张莹[21]观察了黄芪建中汤加味对中、晚期非小细胞肺癌患者化疗期间免疫功能、生存质量的影响。结果,经黄芪建中汤加味干预后,T淋巴细胞亚群、NK细胞水平及免疫球蛋白水平较治疗前、同期对照组明显改善。尹继旺[22]采用葶苈大枣泻肺汤合导痰汤治疗痰瘀阻肺型肺癌患者50例,服药3个月后,CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK细胞活性均呈不同程度改善;生活质量提高率为85.0%。李文举[23]采用葶苈大枣泻肺汤合导痰汤治疗痰瘀阻肺型肺癌患者20例,服药3个月后,患者生活质量提高85.0%。钱磊[24]采用葶苈大枣泻肺汤合导痰汤治疗痰瘀阻肺型肺癌患者30例,服药3个月,总有效率为80.00%,不良反应率为50.00%。荣震等[25]以四逆汤加减治疗低卡氏评分晚期非小细胞肺癌41例,服药2 个月后,疾病近期控制率为66.67%。夏克春等[26]以麦门冬汤联合EP方案治疗10例中晚期非小细胞肺癌患者,连续观察3个化疗周期后,治疗组客观有效率为70%,且消化道毒性、血液学毒性发生率均为50%。 2经方治疗肺癌的实验研究 2.1 经方对肺癌细胞的直接抑制、杀伤作用:熊飞等[27]研究认为,麦门冬汤合苇茎汤可下调Lewis肺癌小鼠肿瘤组织中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)表达进而影响其下游信号通路—EGFR-Ras-Raf-MEK-ERK和PI3K/Akt信号通路传导,从而发挥抑制肿瘤增长作用。张永为等[28]研究认为,泽漆汤在体内有明显的抗肿瘤作用,该作用可能通过调控瘤细胞G0/S位点,使肿瘤增殖阻滞于G0期,不能进行有丝分裂,下调肿瘤组织凋亡抑制蛋白survivin表达水平,促进肿瘤细胞凋亡,从而抑制肿瘤细胞生长。天冬氨酸特异半胱氨酸蛋白酶3(cyserinly as-partate-specific protease 3, caspase-3)是细胞凋亡调控的重要因子,当细胞进入凋亡时才被激活,使细胞发生凋亡。包素珍等[29]研究表明,黄芪建中汤可上调脾气虚证Lewis肺癌模型小鼠caspase-3 mRNA表达,从而抑制肿瘤增长。潘玉真等[30]研究认为,柴胡龙牡汤可增加caspase-3表达,诱导Lewis肺癌细胞凋亡。柴胡龙牡汤可诱导TNF-α产生,下调凋亡抑制蛋白Bcl-2表达,增加促凋亡蛋白Bax表达,从而降低Bcl-2/Bax 比值,终致肿瘤细胞凋亡。孙超龙等[31]认为,麦门冬汤可下调EGFR、信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)基因表达,抑制非小细胞肺癌A549细胞生长,诱导其凋亡,并将其阻滞于G0/G1、G2/M期,发挥抑制肺癌细胞作用。 国际中医中药杂志2016年8月第38卷第8期Int J Trad Chin Med, August 2016, V ol. 38, No.8 ·763· 2.2 经方对肺癌模型小鼠免疫功能的影响:潘玉真等[32]研究认为,柴胡龙骨牡蛎汤可通过提高Th1型细胞因子IFN-γ水平,降低Th2型细胞因子IL-10的优势表达,增强NK细胞活性,升高CD4+细胞、CD4+/CD8+比值,改善细胞免疫功能。包素珍等[33]认为,黄芪建中汤可升高脾气虚肺癌小鼠脾指数、胸腺指数,改善其免疫功能,间接抑制肿瘤生长。黄艳等[34]认为,经柴胡龙牡汤干预的Lewis肺癌模型小鼠,血液白细胞数量、脾脏T淋巴细胞的CD4+、CD4+/CD8+比值明显高于模型组、顺铂对照组和恩度联合NP治疗组,表明柴胡龙牡汤可调整 Lewis 肺癌模型小鼠的免疫功能。 2.3 经方对肺癌细胞转移的抑制作用:基质金属蛋白酶9 (matrix metalloproteinases 9, MMP-9)可降解细胞外基质的成分,有利于血管生成及肿瘤细胞转移,与肺癌的发生发展密切相关[35]。金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)在调控MMPs活性方面起着重要作用。包素珍等[36-37]研究表明,黄芪建中汤可上调TIMP1 mRNA转录,抑制MMPs降解细胞外基质成分,从而抑制肿瘤的转移过程。乏氧和酸性为肿瘤细胞增殖、侵袭、转移提供条件[38]。缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)在细胞乏氧反应起着关键作用[39]。HIF-1α上调后,可通过上调细胞运动、基质降解,下调细胞黏附分子表达等促进实体瘤的侵袭与转移[40]。研究表明,加味黄芪建中汤可下调小鼠肿瘤组织中的HIF-1α,抑制肿瘤转移。NM23基因对癌细胞株的运动能力和转移潜能均有抑制作用[41],细胞黏附分子CD44参与异质性黏附,促进肿瘤细胞侵袭转移。艾叶盛和包素珍[42]研究表明,高剂量黄芪建中汤可提高胸腺指数,下调CD44-mRNA及上调nm23表达,对脾气虚证肺癌小鼠肿瘤转移具有一定抑制作用。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在肿瘤的发生、发展、浸润和转移中起着重要作用,可促进血管内皮细胞生长,直接诱导肿瘤血管生成。高静东等[43]观察四逆汤及其组成药物对Lewis肺癌模型小鼠VEGF表达的影响。结果认为,附子、干姜配伍可抑制Lewis肺癌小鼠血清中VEGF表达,抑制肿瘤血管生成,且附子、干姜比例在1.5~2∶1之间最好。李萍和舒琦瑾[44]认为,大黄䗪虫丸可抑制环氧化酶-2,下调VEGF 表达,对荷Lewis肺癌小鼠肿瘤血管生成具有抑制作用。2.4 经方治疗肺癌恶性胸腔积液的机制研究:张靖轩等[45]认为,经葶苈大枣泻肺汤干预过的Lewis肺癌模型小鼠,胸水量少于对照组,壁层胸膜水通道蛋白1(aquaporin, AQP1)水平及AQP1mRNA表达均较肿瘤组降低。因此认为,葶苈大枣泻肺汤可抑制恶性胸水。 3 小结 以上文献的研究结果显示,经方在治疗肺癌本病及并发症、提高手术耐受、防治术后并发症、联合化疗减毒增效、提高免疫力、改善生存质量等方面有确实疗效,其治疗肺癌、预防复发及转移机制也得到初步的阐释。但也存在不少问题,如经方治疗肺癌的临床研究质量不高,缺乏大规模、多中心的循证医学研究。近年来以《伤寒杂病论》为代表的中医经典重新受到重视,经方热潮也逐渐兴起,期待更多经方治疗肺癌的高质量临床研究文献的发表,以发挥经方在论治肺癌中的应有作用。 参 考 文 献 [1]万青,郑荣寿,张思维,等. 2012 年中国恶性肿瘤发病和死亡分 析[J]. 中国肿瘤,2016,25(1):1-8. 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