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乳腺癌的化学治疗(化疗)

 fjgsd 2019-03-29

( 一 ) 辅助化疗的原理

多数乳腺癌为一全身性疾病已被众多的实验研究和临床观察所证实。当乳腺癌发展到大于 lcm ,在临床上可触及肿块时,往往已是全身性疾病,可存在远处微小转移灶,只是用目前的检查方法尚不能发现而已。手术治疗的目的在于使原发肿瘤及区域淋巴结得到最大程度的局部控制,减少局部复发,提高生存率。但是肿瘤切除以后,体内仍存在残余的肿瘤细胞。基于乳腺癌在确诊时已是一种全身性疾病的概念,全身化疗的目的就是根除机体内残余的肿瘤细胞以提高外科手术的治愈率。福建省立医院基本外科黄东航

(二)术后辅助化疗

术后辅助化疗的适应症:

欧洲St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则,提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性,分为Endocrine responsive ( 内分泌治疗有反应 )、Endocrine nonresponsive ( 内分泌治疗无反应 )、Uncertain endocrine responsiveness ( 内分泌治疗反应不确定 );再按照其他因素将复发风险细分为:低度危险(低危)、中度危险(中危)和高度危险(高危)。

低危的定义:腋淋巴结阴性,并同时具备以下所有特征:病灶pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄≥35岁。

中危的定义:① 腋淋巴结阴性,并至少具备以下特征中的一项: pT>2cm、病理分级为2-3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄<35岁。② 腋LNM 1-3(腋淋巴结1-3枚转移) 和HER-2( - )。

高危的定义:① 腋LNM 1-3 和 HER-2 ( + ) ;② 腋LNM > 3。

对低危患者不进行化疗,高危患者需进行化疗,中危患者内分泌治疗有反应可以单用内分泌治疗不予化疗,也可以先用化疗序贯内分泌治疗,内分泌治疗无反应需要化疗,内分泌治疗反应不确定需要化疗序贯内分泌治疗

美国NCCN指南的化疗适应症与St.Gallen共识有所不同,对腋淋巴结阳性者,均行化疗。腋淋巴结阴性,肿瘤大于1cm,ER阴性或HER-2阳性的,均需化疗,ER阳性且HER-2阴性的,考虑化疗。腋淋巴结阴性,肿瘤大小在0.6-1.0cm,ER阴性或HER-2阳性的,或肿瘤为中、低分化的,考虑化疗腋淋巴结阴性,肿瘤小于0.5cm,或肿瘤大小在0.6-1.0cm而高分化、无不良预后因素的患者,不进行化疗。管状癌或粘液癌有特别的标准,腋淋巴结阳性或肿瘤大于3cm的,如激素受体阴性,化疗,激素受体阳性,内分泌治疗。腋淋巴结阴性的,如肿瘤小于1cm,不治疗,肿瘤在1-3cm的,激素受体阳性的,考虑内分泌治疗,激素受体阴性的,考虑化疗。

化疗方案的选择:

HER2阴性乳腺癌的优选方案:①在G-CSF支持下采用每两周一次的剂量密集化疗AC×4 → T×4( AC 序贯多西他赛剂量密集方案 ),多柔比星 75mg/m2 IV d1,环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1,14天为1个周期,共4个周期,序贯多西他赛75mg/m2 IV d1,14天为1个周期,共4个周期。②TC×4,多西他赛75 mg/m2 IV d1,环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1,21天为1个周期,共4个周期。

其他方案:①CMF方案:环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1,d8 氨甲喋呤 50 mg/m2 IV d1,d8,5-FU 500 mg/m2 IV d1, d8,28天为1个周期,共6个周期。②AC方案:多柔比星 60 mg/m2 IV d1,环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1,21天为1个周期,共4个周期。③CE方案:表柔比星 100 mg/m2 IV d1, 环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1,21天为1个周期,共 4-6个周期。④CAF / FEC × 6 。具体为CAF方案:环磷酰胺 500 mg/m2 IV dl,多柔比星 50 mg/m2 IV dl,5-FU 500 mg/m2 IV d1,d8,28天为1个周期,共 6个周期。 FEC方案:环磷酰胺 500 mg/m2 dl,表柔比星 100 mg/m2 d1,5-FU 500 mg/m2 d1, d8,21天为1个周期,共 6个周期。⑤AC × 4→T × 4( AC 序贯紫杉醇 ),⑥FEC × 3 → T × 3 ( FEC 序贯多西紫杉醇 ),⑦TAC × 6( 多西紫杉醇 / 多柔比星 / 环磷酰胺 ) :多柔比星 60 mg/m2 IV d1,环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1,多西他赛75 mg/m2 IV d1,21天为1个周期,共6个周期。⑧A→T→C ( 多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺 )。

HER2阳性乳腺癌的优选方案:①化疗AC×4 → TH×4:多柔比星 75mg/m2 IV d1,环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1,14天为1个周期,共4个周期,序贯多西他赛75mg/m2 IV d1,赫赛汀6mg/kg(首次8mg/kg),d1,每3周1次,共4个周期。化疗结束后继续使用赫赛汀,赫赛汀6mg/kg,第1天,每3周1次,共使用1年。②TCH方案化疗,多西他赛75mg/m2,第1天;卡铂AUC=6,第1天;赫赛汀6mg/kg(首次8mg/kg),第1天,每3周1次。化疗6个疗程。化疗结束后继续使用赫赛汀,赫赛汀6mg/kg,第1天,每3周1次,共使用1年。卡铂按AUC给药的计算方法:主要是根据Calvert公式进行。首先确定以下条件:性别、年龄、体重、血清肌酐和AUC,代入公式,即可算出卡铂应使用的剂量。1、Calvert公式:卡铂剂量(mg)=所设定的AUC(mg/ml/min)×[肌酐清除率(ml/min)+25]2、肌酐清除率可以通过血清肌酐(Serum Creatinine)来计算。请注意:男性与女性肌酐清除率的计算方法有所不同。    男性肌酐清除率(ml/min)={[140-年龄(岁)]×体重(Kg)×1.23}÷血清肌酐(μmol/L)      女性肌酐清除率(ml/min)=男性肌酐清除率(ml/min)×0.85    肌酐清除率正常值为80~120ml/min

(三)术前辅助治疗(新辅助治疗)

术前新辅助化疗的意义:

    目的是使肿瘤病灶缩小,降低肿瘤分期,使不可手术的局部晚期患者可以手术切除,争取更多的保乳手术机会,同时也起到体内药敏试验的作用,可以根据切除肿瘤标本评价术前化疗效果,作为术后或复发时选择化疗方案的参考。

总体研究结果显示,术前新辅助化疗和术后辅助化疗相比较并不改善生存。但是新辅助化疗的患者接受保乳手术的机会更多。新辅助治疗获得病理完全缓解(pCR)的患者,比未获pCR的患者有更长的生存期。

新辅助治疗适应症是不适合手术的局部晚期乳癌(T3和或N2以上)、有保乳意愿的部分T2期患者(原发肿瘤3-5cm),而原发肿瘤小于3cm的腋结阴性早期患者仅在临床研究时采用新辅助治疗。

治疗前要明确病理诊断和分期,治疗前原发灶粗针穿刺活检,确定肿瘤组织ER、PR和Her-2状态。

临床检查腋窝淋巴结阳性的患者,要穿刺活检明确诊断;如穿刺阴性、或临床检查阴性的患者,应在新辅助治疗前行前哨淋巴结活检术。

新辅助化疗方案推荐含蒽环类和紫杉类药物的方案,可以联合也可以序贯使用。    ER和/或PR阳性的老年患者、一般情况较差不适合化疗的患者,可以考虑新辅助内分泌治疗

HER-2阳性的患者,可考虑含赫赛汀的治疗方案。

新辅助治疗的周期数要根据不同病期和治疗目的而定。严格的疗效评价对决定后续治疗非常重要。一般认为每个周期应查体了解肿瘤大小变化,2个周期后影像学(B超和X线)评价临床疗效,3-4个周期根据疗效评价决定下步治疗,必要时可以通过穿刺了解病理改变。疗效达临床CR或PR的患者应该继续原方案至6个周期;疗效欠佳的患者考虑改变治疗方案,如更换药物治疗方案、放弃保乳改行根治手术或局部放疗等。    局部晚期患者有效的新辅助治疗后,一般选择(改良)根治术;新辅助治疗后可以保留乳房,但治疗前原发肿瘤较大或腋结阳性的患者,选择保乳手术应谨慎。

新辅助治疗后术后辅助治疗,应注意患者手术时分期已经改变,所以应该根据新辅助治疗前的分期来决定是否辅助放疗。激素反应性患者辅助治疗以内分泌治疗为主。而新辅助治疗后未达pCR患者的辅助治疗,则要个体化考虑。

现在乳腺癌术前新辅助治疗开展越来越广泛,但是新辅助治疗还有很多有待解决的问题,如最佳的药物方案和用药周期,合理的疗效评价手段和准确的手术时机,不同疗效患者的术后治疗等等。未来研究重点是更好的判定哪些患者真正能从新辅助治疗中最大获益。

(四) 化疗的副作用及其处理

乳腺癌化疗主要的副作用有:

1) 化疗药物会影响胃或大脑呕吐中枢使人产生恶心呕吐。

2) 阿霉素类药物可引起患者脱发,心脏损害。

3) 化疗可抑制骨髓产生红细胞的能力,使患者感到虚弱、疲劳、头晕或气急。

4) 抗癌药物影响骨髓造血功能,使白细胞下降,同时易造成全身各部位感染,如口腔、皮肤、肺、肠道等。

5) 有些化疗药物会影响肠粘膜细胞引起腹泻。

6) 化疗可直接引起便秘,这也可能是化疗后患者活动减少,饮食结构不合理造成。

7) 环磷酰胺可刺激膀胱引起尿痛、尿急、尿频、发热等症状。

处理:

白细胞过低时可注射粒细胞集落刺激因子提升白细胞数量,化疗前后注射止呕剂可预防及治疗恶心呕吐反应,应用肾上腺皮质激素可预防和治疗过敏反应,同时可适当减轻心、肝及肾脏的毒性反应,一般对脱发不必顾虑,治疗期间可佩戴假发,多数在化疗结束后约3个月,头发可逐渐长出。

另外,在化疗期间,病友应适当加强营养包括补充蛋白质、能量及维生素等,注意休息,保证睡眠,适当的体育锻炼,解除心理包袱,保持心情愉快和家庭和睦也尤为重要。

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