胃小间质瘤行内镜下切除治疗的临床价值

文章来源:中华消化内镜杂志, 2018,35(12) 

作者: 朱兰平, 惠洋洋, 李变霞, 等

摘要

目的

重新评估胃小间质瘤(直径<2 cm)的潜在风险，评价内镜切除的安全性和有效性，并探讨胃小间质瘤的处置策略。

方法

2008年9月至2015年12月，584例于天津医科大学总医院行内镜黏膜下剥离术(ESD)治疗，并经病理确诊为胃黏膜下肿瘤(SMT)的病例资料纳入回顾性分析，重点调查胃小间质瘤患者的临床和病理特征，并分析其潜在风险；总结ESD的治疗效果、并发症发生情况及术后随访结果，并与同期纳入的45例疑诊为胃小间质瘤而选择定期内镜超声(EUS)监测患者的随访结果进行比较。

结果

584例胃SMT中，间质瘤(239例，40.9%)最为常见，其中203例(84.9%，203/239)属于胃小间质瘤，核分裂象数均≤5/50高倍视野(HPF)，但94例(46.3%)有EUS下不良因素，主要包括强回声和异质性，EUS下不良因素与肿瘤的大小有关(P＝0.000)。203例胃小间质瘤均成功行ESD，无一例发生严重并发症及围手术期死亡，术后随访12～84个月，81.4%(144/177)的患者术后症状改善，未发现间质瘤复发和转移。45例定期EUS监测的患者中，38例(84.4%)伴有胃肠道症状，随访期间84.2%(32/38)的患者诉症状未得到缓解，12例(26.7%)有较重的的心理负担且严重影响到生活质量。

结论

胃小间质瘤合并EUS下不良因素的发生率高，且随着肿瘤的增大发生率升高。ESD切除胃小间质瘤安全有效，有助于明确诊断，能改善患者症状，减轻心理压力，是一种很好的治疗方式。

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，起源于胃肠道Cajal细胞或多能间充质干细胞，占胃肠道恶性肿瘤的1%～2%[1,2]。其中，直径<2 cm的小GIST，因其检出率显著高于临床显性GIST的发病率而受到临床医师的广泛关注。对于胃小间质瘤，美国国立综合癌症网络指南推荐保守的随访[3]。然而，所有的GIST有恶变风险[4]，包括胃小间质瘤。至今，胃小间质瘤的自然病程仍不明确，所以处置策略有争议。为此，我们重点回顾性分析了203例胃小间质瘤患者的临床及病理资料，旨在重新评估胃小间质瘤的潜在风险，评价内镜切除的安全性和有效性，并探讨胃小间质瘤的处置策略。

一、资料与方法

一、入组病例

2008年9月至2015年12月，在天津医科大学总医院内镜中心行ESD治疗，并经术后病理确诊为胃黏膜下肿瘤(submucosal tumor, SMT)的584例病例资料纳入回顾性研究；另外，同期疑诊为胃小间质瘤(直径<2 cm)，选择定期内镜超声检查(endoscopic ultrasonography, EUS)监测的45例病例资料亦纳入本次研究。

二、ESD治疗过程

ESD术前，患者均行EUS以明确肿瘤的位置、大小、形态、边界及回声特点，并行CT检查排除周围淋巴结及远处转移。患者均被告知临床获益和风险，并签署知情同意书。所有患者在气管插管全身麻醉下实施手术，术前常规禁食水8 h以上，治疗前0.5 h静脉滴注抗生素预防性抗感染治疗。手术操作者具有多年丰富的内镜手术经验，能熟练掌握ESD的操作方法和技巧。术后对切除标本进行拍照，然后将标本放入福尔马林液(40%甲醛溶液)固定并行病理及免疫组织化学检查。

三、随访

ESD术后1、6、12个月及之后的每年进行门诊随访，调查胃肠道症状改善情况，并复查内镜，观察创面愈合情况及有无病灶残留和复发。对于选择EUS监测的患者，初诊后3、6、12个月及以后的每年行EUS，监测肿瘤的变化。

四、数据分析

采用SPSS 21.0统计学软件处理数据。计量资料用±s表示，计数资料组间比较行χ²检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

一、ESD病例分析结果

1．术后病理学诊断结果：

584例胃SMT中，以GIST最常见(40.9%，239/584)，其次为平滑肌瘤(27.4%，160/584)，再次为异位胰腺(13.4%，78/584)，其他的包括脂肪瘤29例、错构瘤19例、炎性纤维性息肉18例、类癌和神经鞘瘤各9例、纤维瘤8例、淋巴瘤5例、Dieulafoy病3例、丛状纤维黏液瘤2例、血管瘤2例、胃囊肿2例、陈旧性结核1例。在239例GIST中，胃小间质瘤(直径<2 cm)占84.9%(203/239)。

2．胃小间质瘤患者的一般情况和肿瘤特征：

203例胃小间质瘤患者中，男56例、女147例，年龄(57.83±9.31)岁。177例(87.2%)术前伴有胃肠道症状，表现为上腹痛(34.0%，69/203)、烧心(12.8%，26/203)、反流(16.7%，34/203)、恶心和呕吐(7.9%，16/203)、上腹部不适(22.7%，46/203)、腹胀(31.0%，63/203)、嗳气(5.4%，11/203)；26例无明显症状，为常规体检发现。

肿瘤大小(1.03±0.46)cm；位于胃窦10例，胃体34例，胃底159例(78.3%)；起源于黏膜下层4例，固有肌层199例(98.0%)；EUS回声特点为同质性109例(53.7%)，强回声、异质性94例(46.3%)。203例核分裂象均≤5/50高倍视野(HPF)。免疫组化Ki-67≤5%(＋) 199例(98.0%)，>5%(＋) 4例；CD117(＋)193例(95.1%)，(－)10例；CD34(＋)197例(97.0%)，(－)6例。由于2011年9月前我院病理科免疫组化染色指标中无Dog-1(共35例)，另外其他的病例中有12例病理结果缺乏Dog-1的染色情况，所以重新纳入的病例数为156例，其中Dog-1(＋)154例(98.7%)，(－)2例。

3．EUS下不良因素与临床特征的关系：

分析结果显示，EUS下不良因素与患者的性别、年龄及肿瘤的位置不相关，但与肿瘤的大小有关，见表1。203例病例中，2例核分裂象数为5/50 HPF，均伴有EUS下不良因素，另外4例Ki-67>5%(＋)的患者中，3例伴有EUS下不良因素。

4．胃小间质瘤的ESD情况：

203例胃小间质瘤均成功地施行了ESD。手术时间30～140 min，平均(67.84±29.14)min。术中创面均有少量出血，出血量5～100 mL，平均(16.43±13.86)mL，经氩气凝固或电止血钳处理后成功止血。术中82例(40.4%)出现了2～10 mm的穿孔，经过内镜下钛夹或尼龙绳封堵，无一例中转外科手术。无一例发生严重并发症和围手术期死亡。

二、定期EUS监测与ESD切除病例随访结果的对比分析

同期纳入的45例疑诊为胃小间质瘤而选择定期EUS监测的患者中，12例(26.7%)有较重的的心理负担，严重影响到生活质量。其中，1例乳腺癌术后，再次发现胃部肿瘤，精神压力大，每半年复查1次EUS；1例患有精神疾病，易焦虑，密切监测肿瘤的变化；2例想切除但伴有严重的基础疾病，手术风险大；3例考虑内镜切除，但肿瘤过小医师不建议切除；5例准备行内镜切除。38例(84.4%)伴有胃肠道症状，随访期间84.2%(32/38)的患者诉症状未得到缓解。

相比于EUS定期监测者，在ESD已切除的203例胃小间质瘤者中，157例首次发现即选择切除，46例随访过程中因为症状加重或心理负担等因素而选择切除。术后随访12～84个月，平均(43.08±18.91)个月，81.4%(144/177)的患者术后症状改善，均未发现GIST复发和转移。

三、讨论

GIST可发生于消化道任意一个部位，其中胃是最好发部位，占60%～70%[5]。齐志鹏等[6]探讨了上消化道不同部位SMT的临床病理学特征，其中GIST是最常见的胃SMT，在所有胃SMT中占41.15%，这与我们统计的结果(40.9%)相近，其次是平滑肌瘤、异位胰腺、错构瘤、脂肪瘤等。本研究中，类癌(9例，1.5%)和淋巴瘤(5例，0.9%)属恶性肿瘤，发现后应尽早切除。虽然Dieulafoy病(3例，0.5%)属良性SMT，但发病凶急，出血量过多时严重威胁生命。这几种肿瘤在胃SMT中占有一定的比例，在EUS下往往不易与GIST鉴别。对初诊为GIST的胃SMT进行切除，有助于明确诊断，实现对恶性肿瘤的早诊早治，避免Dieulafoy病引起的大出血。

GIST是一种具有潜在恶性生物学行为的肿瘤，肿瘤的大小和核分裂象数是判断间质瘤恶性潜能的最佳预测指标[7]。然而对于大多数可完整切除的GIST，术前不推荐进行常规活检或穿刺[8]，所以其处理通常依据肿瘤的大小。对>2 cm、病变局限的GIST原则上行手术治疗，而对于<2 cm的肿瘤其处置策略尚有争议。部分医师认为直径<2 cm的胃间质瘤很少进一步生长，提倡对其进行随访观察[9]；另一些学者则认为，不论直径多大的胃间质瘤都具有一定的恶性潜能，因此不管肿瘤大小都必须对其进行切除[10]。2013年中国GIST诊断治疗共识提出，对位于胃的≤2 cm的GIST，如有症状或行EUS检查合并不良因素(边界不规整、溃疡、强回声和异质性)，应考虑手术切除；否则，可间隔6～12个月复查EUS，暂不手术[11]。有研究表明，94.2%的胃小间质瘤患者存在消化不良症状，可能与其起源于胃肠道Cajal细胞有关，大部分患者ESD术后症状可缓解，因此在排除其他胃肠道疾病干扰的基础上，认为症状与GIST本身相关[12]。Yang等[13]对63例胃小间质瘤患者进行了回顾性分析，73.02%(46/63)的患者出现症状，主要表现为腹痛、出血和腹部不适。本研究中，87.2%的胃小间质瘤患者出现症状，包括上腹痛、烧心、反流、恶心和呕吐、上腹部不适、腹胀和嗳气，而术后81.4%的患者症状改善，且部分患者在停用质子泵抑制剂、胃黏膜保护药后也能得到持续的症状改善。而在选择定期EUS监测的患者中，随访期间84.2%的患者症状未缓解。另外，所有胃小间质瘤的核分裂象≤5/50 HPF，但94例(46.3%)有EUS下不良因素，主要包括强回声和异质性。不良因素与肿瘤的大小明显相关，在≤1 cm和>1～<2 cm的胃小间质瘤中出现率分别为35.6%和66.2%。虽然胃小间质瘤的EUS下不良因素多且术后病理均为极低危险度，但是在所有病例中，2例核分裂象数为5/50 HPF者均伴有EUS下不良因素，另外在4例Ki-67>5%(＋)的患者中，3例伴有EUS下不良因素。目前对于胃的原发GIST切除术后危险度分级主要是依据肿瘤的大小和核分裂象，随着研究的深入，未来可能有更多新的指标用来评估GIST的危险度。

Nakajima等[14]报道了1例30岁女性，以柏油样便为主诉就诊，在过去的8年里，因为小的胃SMT在附近医院进行定期胃镜随访，期间无任何症状，最后一次胃镜检查发现肿瘤表面出现溃疡，查血常规示血红蛋白10.9 g/dL，且CT没有发现远处转移，立即行外科切除，肿瘤直径1.9 cm，术后病理证实GIST，核分裂象为31/50 HPF，术后24个月出现多发肝转移，术后55个月因为肝功能衰竭死亡。这表明部分无症状的胃小间质瘤表现出从恶性度低到恶性度高的逐步进展，待出现症状再切除为时已晚，故应尽早切除。在Yang等[13]的研究中，即使所有的胃间质瘤≤2 cm，也有14例核分裂象>5/50 HPF，意味着22.2%的胃小间质瘤有恶性潜能，另外，在17例无症状的患者中，仍有2例核分裂象>5/50 HPF，因此，他们主张所有的胃小间质瘤一经诊断就应手术切除。本研究发现大部分的胃小间质瘤患者有症状且切除术后症状改善率高；胃小间质瘤合并EUS下不良因素的发生率亦较高且随着肿瘤大小的增长而增加，表明胃小间质瘤仍具有一定的恶性潜能。另外，若对胃小间质瘤进行密切的内镜随访，不仅增加了患者的心理负担，也严重影响到患者的生活质量。因此，我们建议胃小间质瘤一经诊断便可考虑切除。

GIST的生物学行为决定着病灶切除是根治的唯一方法。以往对起源于固有肌层深层的GIST，因为病变位置较深，内镜黏膜下挖除术(ESE)过程中穿孔的发生率较高。因穿孔导致胃液流入腹腔造成感染，术中严重的气腹影响呼吸及循环功能，以及手术创面难以缝合等问题，均限制了内镜下对于固有肌层SMT的治疗，故通常采用腹腔镜下契形切除病变的外科手术方式。虽然外科手术方式简便，能够完整切除病灶，但是因SMT往往较小，腹腔镜下难以精准定位，导致切除组织过多[15]，且处于胃与食管或十二指肠交界处的SMT切除后有可能影响其生理功能，此类问题亦让固有肌层SMT外科治疗受到了限制，故临床一般对直径<2 cm考虑良性的SMT选择内镜随访。因此，对于GIST的认识和经验主要来自于较大GIST合并破裂出血或者转移的病例。但随着内镜治疗技术的发展成熟，金属止血夹的熟练运用和内镜下荷包缝合技术的提高，ESD、内镜全层切除术(EFTR)等逐渐被大多数内镜医师接受和采纳，能够安全有效地完整切除胃内起源于固有肌层的SMT，具有和外科手术及腹腔镜相同的治疗效果，且具有更佳微创性、低侵袭性、操作时间短、恢复快、住院时间短、医疗费用低等外科治疗无法比拟的优点。因此，对于小GIST的认识也在不断完善。本研究中所有患者术前经EUS严格评估，对经EUS评估不满意者进一步行CT或MRI检查，最终筛选病变长径<2 cm、边界清楚、质地均匀、无消化道外侵和腹腔转移者应用ESD治疗，所有患者成功地施行了ESD，无一例发生严重并发症和围手术期死亡，术后长期随访也未发现间质瘤复发和转移。因此，胃小间质瘤的内镜切除是安全有效的。

当然，本研究也有一定的局限性。第一，数据为单中心、回顾性的，结果可能受EUS医师和ESD术者的诊疗水平、内镜本身性能等多种因素影响，需进一步进行多中心的随机对照研究，以证实相比于保守随访，积极的内镜切除胃小间质瘤所获得的益处；第二，由于本研究是回顾性研究，在比较切除和定期监测患者之间随访结果的差异方面比较片面，应采用系统的评分问卷评估患者的症状和心理状态；第三，随访结果可能受随访时间和患者术后定期内镜复查的依从性影响，应加强患者教育，采用多种随访形式长期地密切随访。综上，胃小间质瘤合并EUS下不良因素的发生率高，且随着肿瘤大小的增长而增加；ESD切除胃小间质瘤是安全、有效的，有助于确诊病变，能改善患者症状，减轻心理压力。因此，对于胃小间质瘤，一经诊断便可考虑切除，而内镜切除是一种很好的选择方式。

参考文献（略）

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