研究揭示肠道微生物如何提高肿瘤免疫治疗疗效

免疫检查点抑制剂的出现是癌症免疫治疗的一个重大突破。它通过“释放人体免疫系统的刹车”，以发动有效的肿瘤攻击。然而，这些治疗并不适用于每个人，而且常常伴随着严重的副作用。因此，根据对免疫检查点抑制剂的潜在反应将患者分层可以使癌症治疗个性化。在研究抗肿瘤免疫的调节时(当免疫系统对抗肿瘤时)肠道微生物群显示出了重要性，然而潜在的分子机制仍然不甚清楚。

现在，由Sanford Burnham Prebys的研究人员领导的40多名科学家和三家医院在全球范围内开展的一项合作，证明了肠道微生物群与免疫系统抗癌能力之间的因果关系。研究人员一起鉴定了11株细菌的混合物，这些菌株激活了免疫系统，减缓了小鼠黑色素瘤的生长。这项研究还指出了未折叠蛋白反应(UPR)的作用，这是一种维持蛋白质健康(稳态)的细胞信号通路。在对免疫检查点治疗有反应的黑色素瘤患者中，UPR减少，显示了其可作为潜在的患者分层标记物。这项研究发表在“自然通讯”杂志上。

“免疫疗法延长了许多癌症患者的寿命。然而，我们今天看到的令人难以置信的影响只是冰山一角。通过研究治疗反应与抗药性的机制，我们最终可以增加受益于免疫疗法的人数，“芝加哥大学AbbVie基金会癌症免疫疗法教授托马斯·盖杰斯基博士说。“这项研究为实现这一目标提供了重要的一步。研究人员已将UPR确定为肠道微生物群与抗肿瘤免疫之间的一个重要联系。鉴于先前的工作表明宿主微生物在检查点阻断免疫治疗的疗效中起着因果作用，这一新发现将有助于选择对治疗有反应的病人，并有助于指导新的治疗进展。”

尽管免疫检查点疗法显著提高了患者的存活率，但根据美国癌症协会的数据，转移性黑色素瘤仍然是皮肤癌中最致命的一种。即使作为联合治疗的一部分，免疫检查点抑制剂仅能使大约一半的患者受益，这些反应可能涉及自身免疫相关的副作用、有限的持久性(患者对治疗的反应时间长短)，有时还包括对治疗的抵抗。越来越多的证据支持肠道微生物群在有效免疫治疗中的作用：抗生素和选择益生菌会降低治疗效果，而某些细菌能提高疗效。这项研究为这些观察提供了新的视角。

“我们的研究建立了微生物组群和抗肿瘤免疫之间的正式联系，并指出UPR在这一过程中的作用，这回答了这一领域长期寻求的问题，”这项研究的高级作者Ze'ev Ronai博士说，“这些结果还确定了一组可以启动抗肿瘤免疫的细菌株和生物标记物，可用于对黑色素瘤患者进行分层，并使用特定的检查点抑制剂进行治疗。”

图为Ze'ev Ronai博士

“无趣的”老鼠产生令人兴奋的结果

Ronai致力于研究癌症是如何应对压力并产生抗药性的。作为这项工作的一部分，他和他的团队正在研究一种缺乏无名指蛋白5(RNF5)基因的基因小鼠模型，该蛋白是一种泛素连接酶，有助于去除折叠不当或受损的蛋白质。虽然这些分子特征对目前的研究至关重要，但老鼠并没有表现出任何外在的疾病迹象。

“我们称它们为‘无趣的老鼠’，因为它们没有显著的表型，”Ronai说。

然而，缺乏RNF5的小鼠能够抑制黑色素瘤肿瘤的生长，前提是它们有完整的免疫系统和肠道微生物群。用抗生素的混合物来治疗这些小鼠，或者把它们与正常(野生型)老鼠安置一起，就可以消除抗肿瘤免疫表型，从而消除了肿瘤排斥反应-表明肠道微生物群在抗肿瘤免疫中的重要作用。通过对参与这一过程的免疫成分进行定位，揭示了肠道环境中的多种免疫系统成分，包括Toll样受体和选择的树突状细胞。降低的的UPR通常在免疫和肠上皮细胞中被鉴定，且足以激活免疫细胞。降低的的UPR信号传导也与小鼠肠道微生物群落的改变有关。

先进的生物信息学技术使科学家们能够识别出11种在缺乏RNF5的小鼠肠道中富集的细菌菌株。将这11株细菌转移到缺乏肠道细菌(无菌)的普通小鼠体内，可诱导抗肿瘤免疫反应，延缓肿瘤生长。

为了证实该结果与人类疾病有关，科学家从3组患有转移性黑色素瘤的人群中获得组织样本，这些人随后接受了免疫检查点抑制剂治疗。实际上，UPR组分(SXBP1、ATF4和BIP)的表达降低与对治疗的反应性相关，这表明存在潜在的预测生物标志物，用于选择应该接受免疫检查点治疗的患者。

接下来，科学家们计划确定这些细菌产生了什么来减缓肿瘤的生长。通过测试这些代谢物确定它们增强抗肿瘤免疫的能力，同时可以据此判断哪些是益生菌，然后在黑色素瘤患者肠道内富集它们。

Ronai说，'我们认为这项研究适用于另一个与抗肿瘤免疫和自身免疫平衡有关的基本问题，因为缺乏RNF5的小鼠易发肠道炎症-某些免疫检查点疗法的副作用，我们可以利用这个强大的模型来研究我们如何在自体免疫和抗肿瘤免疫之间取得平衡，帮助更多的人受益于这些显著的治疗方法。”

参考文献

Yan Li et al, Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5−/− mice, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-09525-y