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致力于帮助推动医学进步的科学家和创业者  目录 《信息化与人工智能辅助医药研究（三）》 5 AI+药物挖掘：覆盖药物研发全流程 5.1 药物研发“智能大脑”的理想模型 5.2 自动化药物研发新型公司图景介绍 5.3 Big Pharma与人工智能药物研发公司合作图景 5.4 几类药物研发中的经典AI方法和问题 5.5 人工智能辅助医药研究的各阶段场景 5.6 人工智能赋能医药研究优缺点 6 行业壁垒与竞争格局 -------下期预告-------- 《民营口腔医院的机遇与挑战（一）》 1 口腔医疗产业概述 1.1 口腔医疗定义 1.2 口腔医疗行业产业链 1.3 口腔医疗机构的分类 2 口腔医疗产业的市场供需状况和市场规模分析 2.1 需求端 2.2 供给端 五 AI+药物挖掘：覆盖药物研发全流程 1. 药物研发“智能大脑”的理想模型 近来药物开发实践过程中的高风险、高失败率促使人们反思，应在更科学研究方法指导下、借助大数据和先进模型的力量，用标准化减少实验中的浪费、让哪怕是失败的实验结果也可以为完善药物研发的模型做贡献。因此人们开始认同药物研发的理想模式是实现大数据、模型、测试平台与它们之间的循环迭代（如下示意图）。 这个概念中的循环迭代在药物临床前研究和临床后/上市后研究都存在，相应涉及的是两套不同的技术： ·临床前研究：药物分子的设计和学习、自动化合成、高通量检测； ·临床后/上市后研究：药物适应症或适宜人群或ADMET等性质的预测、临床实验方案设计与执行、数据采集与分析学习； 以下将对全循环中涉及的各个环节做简要介绍，其中涉及到的具体技术将在第二部分详细介绍。  1.1 自动化分子设计 传统药物化学的任务是选择、设计和对分子结构作优先排序，以得到拥有良好成药性前景的候选分子。而影响成药性的分子性质通常是多维度的，包括分子进入体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)，以及分子的可得性和合成路线复杂度等等；因此药物化学家会日常面对这种多维度的、且随着研发进程不断改变的优化问题。考虑到化学空间的庞大（通常认为有类药性质的分子数量级在1E30-1E60）,研发中的优化问题会进一步落实到“下一步应该合成或测试哪些分子？”，而这也就是自动化药物发现平台必须回答的关键问题。 近年来，人们总结化合物设计原则通常包括以下三种： 1）多样性导向的合成（Diversity-oriented synthesis, DOS）:尽量生成空间结构、功能基团和化合物骨架的小分子化合物库。 2）生物导向的合成（Biology-oriented synthesis, BIOS）：用天然产物的骨架作为模板生成衍生物和类似物。 3）功能导向的合成（Function-oriented sytnehsis, FOS）：在BIOS的基础上，进一步发掘有生物活性的先导化合物，简化和创新合成路径获得更简单的骨架。 化合物选择的评价标准经过多年的探索与积累，已经基本取代了早年非常依赖经验的判断标准（例如Lipinski’s rule of 5），以多种较为成熟的预测模型的形式融入了药物化学家的先导化合物筛选流程，并在实践中不断被认可和进一步优化，人工神经网络和在线计算技术也被引入以承担大规模精细计算的任务。 另外，很多药物从头设计方法和软件也被提出，例如生成式和循环神经网络(generative and recurrent neural network )、反向定量构效模型(inverse quantitative structure-relationship models)，还有基于反应的化合物组装技术(reaction-based compound assembly techniques)。从头设计方法一般从化合物的合成子结构或弱活性的化合物母结构框架出发，通过穷举+预测或更为智能的深度学习方法得到有更优秀性质的化合物候选。 这些从头设计化合物的方法与前文所述的化合物生成原则相结合，可以实现计算机自动规划化合物合成优先级及策略，并进一步直接与微流控辅助合成等自动化合成方法对接，在很短的时间内快速实现化合物库构建和测试。 1.2 自动化化合物合成 化合物合成的自动化和并行化极大有助于加快化合物的合成速度与通量，同时也通过如此标准化的流程提高可重复性和降低成本。实现自动化合成的要素有二：1）作为“拼装原料”的化合物结构片段和2）一套严密设计的化学反应以在标准化重复迭代中实现片段的组合拼装和产物纯化等。一系列相关的化学反应与自动化平台被开发，人们也在实践中逐步发现了不适宜使用的组合化学反应类型和一些成功的自动化合成线流程（下表为例）：  由于自动化合成平台的属性限制，这类方法的局限性也显而易见：由于可应用的化学反应类型和条件（需相对温和）的限制，能扩展的合成空间维度有限，生成的化合物库多样性也可能因此受到限制。 实现自动化合成涉及到硬件系统主要有： 1) 声波液体转移系统（acoustic liquid handling systems），用于精确转移纳升级别体积的液滴到孔板中； 2) 微流控系统(microfluidics systems):可以控制微量液体在表面-体积比很大、没有湍流的情况实现精确的液体操控和并行进行高产出的连续反应，且因为所需试剂的量非常少，可以有效降低成本； 3) 微量检测相关的仪器，包括质谱仪(mass spectrometry), HPLC，NMR等：用于检测微流控系统中反应得到的产物； 另值得注意的是，高通量自动化合成技术中有batch approach和continuous-flow system之间的比较区别。前者是在一次实验中收集非常多的数据点，例如默克的THE平台使用的3456孔板，每空中测试不同的实验条件（反应物浓度、不同的催化剂等）以对化学反应做快速优化；而后者是一次做一个实验（‘one-at-a-time’），但随着浓度和时间的连续变化，通过记录时序反应结果做动态分析，同样可以快速实现对反应条件的优化。且由于flow system的连续性，这种策略可以与计算机模型结合，实现反馈和自动的实验条件优化。这两种不同的策略在接下来介绍的自动化活性筛选中也存在。 1.3 自动化化合物活性测试 传统batch approach的方法使用微孔板培养经过设计的细胞，加入药物后批量检测候选药物对细胞特定活性或表型的影响，以此来筛选出有理想作用活性的药物。这套方法和设施已经被大药企广泛应用于实践。而微流控系统引入的continuous-flow system以其更灵活的控制、更小的细胞和试剂用量以及更接近体内实验环境等优势，在近些年来得到越来越多的重视，也开发出了越来越多的实验体系（例如liver-on-chip检测药物对cytochrome P450的结合、cancer-on-chip可以模拟肿瘤微环境、对干细胞的快速表观遗传学DNA检测测试药物对分化细胞的影响等）。此外，更小的实验体系也让纳米药物传递系统和精细的电极检测等技术成为可能。 1.4 设计-合成-检测的整合 正因为前文所述化合物设计与分析工作的智能化加上合成与测试工作的微量化和标准化，整合这些模块并实现自动化药物研发才成为可能。下图是Boehringer-Ingelheim Pharma和AstraZeneca自动化药物研发设施的示意图。a图显示成千上万的化合物以极高密度存储且由机械臂进行管理；b图显示在化合物的合成或测试阶段也是由机械臂执行标准化的实验操作；c图显示的是自动化药物设计与数据分析管理工作站。  与临床前研究的闭环迭代逻辑相同，临床实验实际是以“药物对某种人群的某类适应症有效”作为假设开始研究，依据已有临床前实验结果等的预测设计临床试验、执行实验、回收数据并进一步学习和生成新的适应症或适宜人群假设。同样本着标准化和智能学习的原则，新型的临床试验研究中越来越重视标准化的信息采集处理系统和人工智能的分析预测模型。更新的可穿戴设备、更大的来自人群的数据量也在不断塑造这个领域的新面貌。 2. 自动化药物研发新型公司图景介绍 在理想自动化药物研发的背景下，一批新型的、搭载人工智能的start-up在美国、欧洲等出现，在最近一年中也出现在了中国。这些公司依照业务性质大致可以分为三类： ·作为大循环中的一部分，为传统药企的研发提供软件或技术服务； ·致力于打造自己的研究自动化闭环平台； ·更细致的研究领域内实现自己的研发闭环（这一类型通常只限于临床前研究；临床后通常都是与大药企合作的模式）。  进一步，在临床前阶段的、引入自动化/人工智能技术的新药研发公司通常有如下的市场定位考量： ·新数据/自有数据/全新生物假设：倾向于自有研发管线 多维度大量数据能被机器学习模型吸收并生成新的关于疾病发生机理的假设，进而以算法或pipeline的形式定义新的药物发现流程。这些假设可以类比于挖掘宝藏的新路径，不一定能确保每一条路都能持续高效地找到大量有效药物，但理论上起码每条新路径上最显著的结果会有成药价值（有一定赌博的性质），以及对新路径的探索从整体上说会显著增加人们对于疾病的认识。这种创新性的技术突破理论上会逐渐在各个细分治疗领域上发生，在取得有价值的发现之前通常会经历较长的迭代优化和测试，在有限资源的支持下最终结果可能会是——找到大量优质候选（找到了显著有效的因素）、找到少量优质候选（在有限的条件下有效）、找不到优质候选（此路不通）。 ·公共数据/先进的深度学习方法/只有自动化技术/无新的生物学假设：倾向于软件工具、平台服务、合作研发、参与公开比赛 越来越多积累的关于化合物、蛋白质、基因组、细胞组织水平上的信息以及海量文献可以被更高效地利用以充分挖掘探索的治疗空间。这里的技术（主要是基于已有数据的相关性计算或预测）理论上会呈现断层式的突破——一旦数据足够、对相关性的假设合理，在适用条件范围内可能会一次性发现大量有效药物-适应症组合或平台式抬高预测有效性基准。 ·表现最好的“智能大脑”理论上一定会走向自有研发管线，因为新药开发的利润最为丰厚；也有可能新的发现会导向新生物技术公司的诞生，以衍生出的新公司为研发实体。 3. Big Pharma与人工智能药物研发公司合作的图景介绍 这里的BigPharma指的是已经拥有雄厚资源和研发实力的知名跨国药物研发公司（例如辉瑞、诺华等）。在新药研发数字化、智能化转型的浪潮下，这些知名大公司往往很早就开始以自建、合作、投资等多种方式参与了领域的革新。同时因为Big Pharma的业务涵盖了药物研发的全过程，其创新与合作往往涉及临床前后多个环节，与前文所述start-up的关系既有投资、合作也有竞争。一些主要信息汇总于下表：   4. 几类药物研发中的经典AI方法和问题 人工智能技术在药物研发领域的增长趋势首先体现在近年来快速增长的相关科研文献数量上（如下图）。在药物研发领域内经典贝叶斯方法、SVM仍占主导和有广泛影响力，但人们对大数据和人工智能抱有浓厚的兴趣和期待也是不争的事实。  在前文所述药物研发循环迭代的框架下，药物研发各个环节中可以细分出几类问题（总结如下）。虽然都涉及人工智能和大数据，但这几类问题各自运用的算法和面对的问题各有不同的特点，以下将结合一些代表案例具体阐述。  4.1 “锁”的拆解：多维度组学数据和新工具的开发应用带来对疾病机制的深入理解 【技术核心】首先是数据的质量和通量，其次是挖掘疾病和靶点、标志物等之间的相关性 在药物研发流程中，起始第一步就是“提出假设”，即关联某种疾病与靶点、细胞表型或生物标志物之间的关系。有了“假设”才能在不进行临床试验的阶段有合理的优化目标，不断更新迭代以得到合理的药物候选。现阶段研究中，假设的来源主要包括以下几类：
人工智能在这个阶段主要集中于辅助数据处理。在获得数据的基础上，大多数“发现相关性”本身尚不涉及常见统计学方法及变体以外更复杂方法。 【典型案例】   4.2 “钥匙”的设计：化学信息学、结构生物学中人工智能的应用带来学科的加速发展 【技术核心】建立候选药物实体与一系列干预指标之间的可靠预测模型 这一类问题是人工智能在药物研发领域最为活跃的领域。下表汇总了领域内代表性的科研工作，这些研究可以依据预测/学习目标进一步细分为两类（括号中备注的是所使用的深度学习方法；RNN:循环神经网络；GAN:生成对抗网络；CNN:卷积神经网络；Auto-encoder:自动编码机）：
【典型案例】 4.3 “锁与钥匙匹配测试”的成本降低路径：快速低成本测试并迭代优化生物技术 【技术核心】循环迭代逻辑、高通量/高内涵、模块化技术 【典型案例】 5. 人工智能辅助医药研究的各阶段场景 AI+药物挖掘主要可应用在临床前和临床试验两大阶段，这两大阶段对数据利用的主要目的和手段不同。临床前阶段偏向探索，如靶点确认、化合物筛选，是以一种更高效的方式寻找目标；临床试验阶段偏向管理，如数据记录、生成报告，是以一种更有效的手段管理记录流程。临床前阶段更偏向深度学习技术，学习技术算法优劣可直接影响成本和效率；临床阶段更具有系统性，规范和一体化是加速研究进展的关键。单就临床前研究而言，其可以分为研究开发和临床前实验两大部分，研究开发一般历时2-3年；临床前实验一般历时2-4年。其中研究开发又可分为作用靶点确认、先导化合物筛选、化合物优化与合成三步。AI+药物挖掘主要应用在研究开发阶段。临床试验阶段会有大量流程和支出占用，涉及的相关方更加复杂，数据种类较多，也是目前大多的CRO涉及的领域。AI赋能可以将临床试验流程效率大幅提高，同时也减少了出错的概率。 5.1 作用靶点确认 【技术核心】首先是数据的质量和通量，其次是挖掘疾病和靶点、标志物等之间的相关性。人工智能从文本分析切入，与靶点确认结合。 在药物研发流程中，起始第一步就是“提出假设”，即关联某种疾病与靶点、细胞表型或生物标志物之间的关系。有了“假设”才能在不进行临床试验的阶段有合理的优化目标，不断更新迭代以得到合理的药物候选。现阶段研究中，假设的来源主要包括以下几类： ·已知重要的药物靶点（包括很多有名的蛋白及家族，例如GPCR、蛋白激酶等，被广泛认可的药靶数量级约为1000个，其中约几百个靶点被研究挖掘最为深入，有大量药物针对它们设计；还有很多药物设计较为困难、研究相对较少）； ·通过基因组学研究发现的新表观遗传靶点或标志物（包括mRNA，cDNA等），这一类研究很多是人类基因组计划的延伸，常见形态为收集来自广泛人群的基因组做测序，进而发现疾病与基因或表观遗传元件的相关性； ·大型针对某类疾病的队列研究，会收集病人很多维度的信息（包括基因组、代谢组、表观遗传组、临床用药记录等等）并做关联分析。最典型的例子如TCGA，大量国家级集成研究项目也多资助这一类研究，以为攻克这一类严重且影响较大的疾病； ·对细胞或动物疾病模型的合成生物学研究，主要运用先进的基因敲除(siRNA, CRSIPR等)配合测序技术实现对细胞/动物模型的基因组干预或设计，继而发现疾病机理中的关键机制和治疗靶点； ·对文献、公共数据的meta-analysis，基于新的逻辑框架或生物信息学方法等充分挖掘已有文献和公共数据的信息并导向新的假设。 人工智能在这个阶段主要集中于辅助数据处理。在获得数据的基础上，大多数“发现相关性”本身尚不涉及常见统计学方法及变体以外更复杂方法。 5.2 先导化合物筛选 【技术核心】建立候选药物实体与一系列干预指标之间的可靠预测模型。对于高通量筛选采用计算机视觉的方法，对于虚拟筛选采用深度学习的方法。 先导化合物筛选是人工智能在药物研发领域最为活跃的领域，可根据设计目的不同分为两类。一是是对给定靶点从头设计新药物，二是多靶点/多目标性质药物发现。传统的高通量筛选方法会在同一时间由机器人进行数以百万计的试验，成本高昂。 在这一阶段，人工智能有两种应用方案。一种是利用深度学习开发虚拟筛选技术，利用超级计算机模拟分子化合物与靶点之间的相互作用，以取代高通量筛选；另一种是利用人工智能图像识别技术优化高通量筛选过程。并且根据目的不同，所使用的方法也不同。 ·对给定靶点从头设计新药物，适用循环神经网络（RNN）、对抗生成网络（GAN） ·多靶点/多目标性质药物发现，适用深度神经网络（DNN）、卷积神经网络（CNN）、自动编码器（Auto-encoder） 5.3 化合物优化 【技术核心】物质结构和活性关系的确立 筛选出的先导化合物还需要对其构效关系进行继续优化。在这一阶段要全面改进先导化合物分子存在的缺陷。由于当代药物发现时某些化合物需要同时优化20-30个指标，且由于不同指标之间的耦合关系，对分子的改造牵一发而动全身。 借助人工智能，能够以直观的方式定性推测生理活性物质结构与活性的关系，进而推测靶酶活性位点的结构和设计新的活性物质结构。可以进一步提升药物的构效关系分析的速度，快速挑选最具安全性的化合物。 5.4 专利保护 药物晶型不但决定了药物的临床效果，对专利保护也有巨大价值。药物晶型专利是药品化合物专利之后的最重要的专利，可以延长药物专利2-6年，是原研药企业阻止或推迟仿制药企业在其化合物专利过期后将仿制药推入市场的重要筹码。对于重磅药物而言，意味着数十亿美元的市场价值。 人工智能可以预测出小分子药物可能的全部晶型，为药物专利保护做出贡献，而不需担心实验室空间有限而漏掉重要晶型。企业在更自信面临仿制药企的晶型专利挑战的同时，大幅缩短了晶型开发的周期，更有效地挑选出合适的药物晶型，减少成本。 5.5 病人识别及招募 人工智能能够帮助企业更精准的挖掘目标患者，快速实现患者招募。 根据拜尔的数据，临床试验中90%未能在规定时间内找到数量足够的患者，而平均耗费的时间为指定时间的两倍左右，其时间成本不可忽视。2016年，Biogen使用智能设备Fitbit追踪多发性硬化症患者的活动，其中77%的参与者完成后了续研究。这项实验显示，有一小部分可穿戴设备使用者非常愿意自我量化，并分享他们的生理数据。使用数字健康设备（包括医疗级的可穿戴设备）招聘大量的志愿者参加临床试验正在成为趋势。 5.6 患者数据收集 在临床中评估患者的健康状况和身体数据，是传统的新药研发的典型流程。而在特定时间、特定空间获取的数据并不能完全代表病人的准确生理指标，容易出现偏差。得益于可穿戴设备和机器学习，在这一阶段数据的时间和空间来源都更为广泛、能提升临床试验中的患者参与度、数据质量和操作效率。以Garmin为例，生命科学临床研究领域云解决方案供应商Medidata宣布与Garmin达成战略合作，通过Garmin的健康手环与MedidataClinicalCloud相结合的方式提升临床试验中的患者参与度、数据质量和操作效率。 此外，临床试验中仍存在相当数量的无效数据，对该类数据的挑选耗时且枯燥。在全球来讲，如今对于数据标准化的做法就是采用人类分析师来回顾在临床试验当中的数据点，或者监察员飞到每个试验点采集数据。以往执行过程当中，我们发现，在这些手段之后，临床试验仍然会出现大量的问题，所以需要寻找提升数据准确率的方法。 同以Medidata为例，Medidata请到了一组前FDA（美国食品药品监督管理局）的数据分析师，由他们组成了这样一个核心数据分析小组，他们设计了一个自动化的数据算法（Centralized Statistical Analytics - CSA），可自动寻找临床试验当中的错误数据。 6. 人工智能赋能医药研究优缺点 AI+药物挖掘优点：
六 行业壁垒与竞争格局 1. 行业壁垒：堆砌成的一块高地 行业壁垒主要可以分为人才壁垒、技术壁垒、数据壁垒、政策理解壁垒、客户壁垒和质量监管壁垒。多块壁垒将该领域堆砌成一块高地，外部行业难以进入。 2. 竞争格局：多寡头共存 由于该产业的格局，终局不会仅有一家公司赢家通吃，而注定会是多寡头共存，因为申办方注定不会仅仅选择一家软件供应商。当然也会太多，一般为2-3家，可参考美国公司竞争格局。而随着中国本土药企和器械公司的发展，未来定有本土的人工智能辅助医药研究的公司成长为行业巨头。 2.1 Atomwise Atomwise成立于2012年，总部设在旧金山湾区。Atomwise是一家利用超级计算机进行药品研发的公司，致力于临床前药物的发现和开发。公司运用深度学习模拟制药过程，设计新的分子，预测新药品的效果，帮助客户更快地研发出更好的药物，同时降低研发成本。 埃博拉病毒疫苗的研制是该公司的一个典型案例，Atomwise与多伦多大学合作，大学研究人员提供病毒生物学见解，公司提供核心人工智能技术。AI在一天之内对现有的 7000多种药物进行分析测试，寻找出能控制埃博拉病毒的两种候选药物，成本不超过 1000 美元。如果利用传统分析方法，类似研究需要耗时数月甚至数年，成本需要上亿乃至数十亿美元。 2.2 Schrodinger Schrödinger成立于1990年，总部位于美国纽约。 Schrödinger在药物研发过程中为客户提供软件和服务, 以及形成协作和合作伙伴关系。 SchrodingerSuites是药物发现的完整软件包，其功能包括高通量虚拟筛选、化合物精确对接、药效团和3D-QSAR、全新药物设计、酶催化研究、生物分子结构模拟、ADME性质预测、化学信息学等。 2.3 Medidata Medidata 创始于 1999 年，总部位于美国纽约，中国总部在上海。Medidata帮助临床研究人员缩短试验周期，实现可靠临床数据的早期可视性，并保持严格的财务责任，提供创新技术，以加快将生命促进治疗推向市场的过程。 EDC系统是Medidata的优势产品，为临床试验数据采集提高效率。Medidata已经上市，截至2019年3月11日，其市值为44亿美元。 2.4 Veeva Veeva Systems成立于2006年，总部设在美国旧金山湾区。 Veeva是全球生命科学行业基于云计算模式的商业解决方案领导者，有VeevaVault云平台管理研发流程。其中有Vault ETMF 临床试验主文档管理应用、VaultQualitydocs质量文档管理应用、Vault Submissions电子文档提交管理应用、Vault RIM监管信息管理应用套件。 此外Veeva还提供Veeva KOL数据和服务，搜寻和分析数据信息。Veeva已经上市，截至2019年3月11日，市值为165亿美元。 （完结） |
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