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2019年4月4日/医麦客 eMedClub/--去年8月，加利福尼亚生物技术公司Apexigen以7300万美元的B轮和C轮融资加速了其管线，使其能够将其主要免疫肿瘤候选药物推进到临床试验中。 近日，在亚特兰大举行的美国癌症研究协会(AACR)年会上，Apexigen公布了针对晚期胰腺导管腺癌(PDAC)的早期积极数据，该试验中，所有患者均接受标准治疗化疗方案以及CD40激动剂APX005M的组合治疗，一半患者还接受了来自百时美施贵宝(BMS)的PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)。 之前的研究表明，单独使用免疫疗法的临床试验对这种类型的癌症几乎没有产生阳性结果，但临床前研究表明，在检查点抑制和化疗中添加CD40抗体可能对肿瘤起协同作用。 这种免疫治疗和化学疗法的新组合促使大多数可评估患者的肿瘤缩小 - 在1b阶段试验数据的中期分析中，24名可评估患者中的20名。其中一些患者的反应持续超过12个月。中位随访时间为32.2周。14例部分反应PR(11例证实，3例未经证实)；8例稳定疾病SD；1例疾病进展PD和1例不可评估NE。 结果令人鼓舞，目前试验已进入第二阶段。 三管齐下治疗胰腺癌（图片来源：帕克研究所） 胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌类型，在美国每年导致的死亡人数多于肺癌和结直肠癌以外的任何癌症类型。尽管它仅占新癌症病例的约3％，但它导致超过7％的癌症死亡，并且5年生存率仅8.5％。4期胰腺癌时，中位生存期仅为2至6个月。 超过2,600项临床试验正在研究用于治疗癌症的PD-1/L1组合，但其中只有89项用于胰腺癌，535项用于治疗肺癌。预计到2025年胰腺癌将成为美国第二大杀手，更好的治疗选择将尤为重要。 Apexigen首席医疗官和临床开发高级副总裁Ovid Trifan说：“CD40激动剂APX005M对于激活机体的先天性和适应性免疫力至关重要，可能使免疫系统能够对抗最难以治疗的癌症。” 一些患者继续治疗超过一年，这也表明联合治疗可以产生持久的反应。 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学助理教授Mark H. O’Hara表示，“鉴于大多数转移性胰腺癌患者在开始一线化疗后约5个月内有癌症进展的证据，看到几位患者在该试验中接受治疗超过一年是令人兴奋的。” 然而，毒性可能是一个关键问题。大多数患者经历了治疗的不良事件，13名患者(54％)经历了导致治疗中断的不良事件，并且10名患者(42％)经历了严重的治疗相关不良事件。  针对黑色素瘤  目前APX005M正在不同类型实体瘤的多项临床试验中进行评估。此次AACR大会上，还公布了针对转移性黑色素瘤的1b/2期临床数据。 1b期剂量递增部分数据表明，在抗PD-1治疗进展的转移性黑色素瘤患者中，APX005M与Opdivo组合引发反应且耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性(DLT)。在5名转移性黑素瘤患者中，1名具有确认的PR；2名具有延长的SD (>8个月)；2名PD。 2期试验中，除了从第一阶段的2名受试者之外，队列的第一阶段还招募了10名受试者。在这12名受试者中，2名具有确认的PR；3名SD；7名PD。 耶鲁癌症中心医学教授Harriet Kluger说：“如果患有转移性黑色素瘤的患者对目前批准的免疫检查点抑制剂没有反应，除非肿瘤有BRAF突变，否则没有经过批准的治疗选择。我们迫切希望评估APX005M与nivolumab的结合能否为这些患者改变这种疾病的病程。” CD40，免疫联合疗法新星 CD40是TNF受体超家族蛋白，广泛表达在诸如树突状细胞、B细胞、单核细胞等抗原呈递细胞(APC)上及许多非免疫细胞及肿瘤细胞上，对APC的细胞的激活是必须的。CD40的配体是TH细胞上的CD154(又称CD40L)，和受体结合后激活APC细胞诱导一系列下游信号通路，介导广泛的免疫及炎症反应，包括T细胞依赖的免疫球蛋白类型转变，记忆性B细胞发育，生发中心形成等。CD40激活抗体可激活APC促进T细胞介导的抗肿瘤免疫、也可激活非T细胞介导的髓系来源细胞的细胞毒作用。 然而，早期临床表现令人失望，许多CD40在研项目因此陷入停滞。多年以后，在小鼠试验中发现，CD40蛋白和免疫检查点抑制剂联用可以促进CD40的疗效。 免疫检查点抑制剂通过重新激活患者先前存在的免疫反应发挥作用。这种免疫反应可能被癌症耗尽或破坏，阻断这些减慢免疫反应的制动器可以恢复免疫活动。然而，如果患者没有产生免疫反应，仅仅给予检查点抗体是不够的。对于许多对检查点抑制没有反应的患者而言，情况就是如此。 一些肿瘤是冷的，即它们的免疫反应不足；另一些热肿瘤显示已经产生免疫反应的迹象，但不知何故它已经耗竭。在冷肿瘤中，检查点抑制剂将是不足够的。 临床前数据显示，CD40是将肿瘤从冷转变为热的重要开关。基于此，检查点抑制剂或会产生新的作用。 当前，研究CD40抗体的动力确实激增，几乎每家大型制药公司都在关注CD40。鉴于作为单药使用时，CD40抗体仅显示出适度的活性，联合疗法成为主角，例如联合化疗或免疫检查点抑制剂。 APX005M作用机制（图片来源：Apexigen公司官网） Apexigen认为APX005M有可能成为同类最佳的CD40激动抗体，可用作单一药物，并与其他免疫肿瘤药物，靶向治疗药物，化学疗法，疫苗和放射疗法联合使用。 在CD40靶点的药物开发上，除了Apexigen的APX005M外，还有多家药企，其中包括Alligator Biosciences的ADC-1013、罗氏的RG7876(selicrelumab)、艾伯维的ABBV-428，以及Celldex的CDX-1140，均处于1期临床阶段。 · ADC-1013是高特异性的人源化IgG1抗体，试验结果显示，ADC-1013在临床相关剂量水平下是安全且耐受的。 · RG7876是针对CD40的全人源lgG2抗体，正在进行两项联合测试，包括与PD-L1抑制剂Tecentriq，以及靶向VEGFA和angiopoietin-2(Ang-2)的双特异性抗体RG7221的组合。 · ABBV-428是一种双特异性抗体，专为间皮素(肿瘤相关性抗原)依赖性CD40激活而设计，目前正在实体瘤的1期临床试验中进行研究。 · 迄今为止，CDX-1140被证明安全耐受。并且在试验中观察到CDX-1140的临床活性与CD40介导的免疫细胞活性呈现剂量依赖性关系。 靶向CD40的研究可谓进入群雄争霸时代，同时与其他免疫疗法或常规癌症治疗的联合治疗也成为一个趋势。谁将抢占市场，我们拭目以待！ 参考出处： https://www./pp8/#!/6812/presentation/9824 https://www./research/aacr-apexigen-bms-steal-show-promising-i-o-combo-pancreatic-cancer https://www./2019/03/31/for-advanced-pancreatic-cancer-combining-immunotherapies-with-chemotherapy-shows-early-promise-in-reducing-tumor-size/?cn-reloaded=1 https://www./2018/06/27/cd40-may-be-key-to-activating-immune-response-in-pancreatic-cancer/ https://www./2017/09/20/parker-institute-cancer-research-institute-pancreatic-cancer-clinical-trial-apexigen-bms-cd40/ https://www./hematology-oncology/gastrointestinal-cancer/news/online/%7B0b8eacaa-203b-4078-b564-0c56a6641f5f%7D/cd40-may-be-key-to-activating-immune-response-in-pancreatic-cancer |
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