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2019年4月5日/医麦客 eMedClub/--在CAR-T免疫治疗领域，法国细胞疗法公司Cellectis绝对称得上备受镁光灯关注的明星。不管是宣布在美建厂，准备用于大规模生产通用CAR-T；还是在生物化学杂志上发表研究，确定了由CAR-T细胞产生的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）是导致细胞因子释放综合征（CRS）的关键因子，都引发业界不小的漩涡。 图片来源：Wikipedia 推荐阅读： 近日，Cellectis又对外抛出一个信号弹：FDA批准了其通用CAR-T候选产品UCARTCS1的IND申请，以启动针对多发性骨髓瘤（MM）的I期临床试验。 事实上，据近日Cellectis官网消息，UCARTCS1的IND申请于2018年12月28日提交，并已于2019年1月25日一个月内获得了FDA批准。 名为MUNDI-01的UCARTCS1临床研究，由Cellectis赞助并将保证生产制造以及提供相关GMP批次，同时还包括机构审查委员会（IRB）审查批准。
需要强调的是，UCARTCS1是第一个进入临床研究的针对MM的通用CAR-T候选产品。这一里程碑将更加加强Cellectis在该领域的领先地位。 同时，UCARTCS1也是Cellectis开发的第四个进入临床研究的基于TALEN基因编辑的同种异体CAR-T候选产品，之前还有针对ALL的UCART19、针对AML的UCART123以及针对B-ALL的UCART22。 上一次FDA的批准正是去年6月对UCART22的IND申请。而此次MUNDI-01第1阶段的研究旨在评估MM患者中增加UCARTCS1剂量水平时的安全性和耐受性。 对此，Cellectis董事长兼首席执行官André Choulika博士表示：“这是我们在四年中产生的第四个同种异体CAR-T候选产品。它进一步证明了我们的创造力、制造力和执行力，同时我们也期待能够为多发性骨髓瘤患者带去第一个同种异体CAR-T细胞治疗产品。“ André Choulika （图片来源：SingaporeTatler） André Choulika博士还补充到：“预计临床研究将由德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心癌症医学部淋巴瘤/骨髓瘤首席研究员Krina Patel博士领导。” 关于UCARTCS1 多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。 其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2～3/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄大于40岁。 用于治疗MM的该通用CAR-T候选产品UCARTCS1敲除了CS1（SLAMF7）。CS1在MM肿瘤细胞中高度表达，并且是一个有吸引力的靶点，因为靶向它的单克隆抗体显示了有力的抗肿瘤反应。但是，T细胞表面也存在CS1就成了一个难题，它限制了安全有效的CAR-T产品和双特异性抗体的获得。 例如，直接在T细胞中引入CAR结构将诱导交叉T细胞反应，并导致它们在制造过程中自我破坏。Cellectis通过在引入靶向CS1的CAR之前，使用TALEN基因编辑技术敲除T细胞的CS1基因解决了这个问题。 UCARTCS1的 MUNDI-01临床试验是一项1期剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估UCARTCS1在MM患者中的安全性、扩展性、持久性和临床活性。剂量水平1将以1x10*6 UCARTCS1细胞/千克施用，剂量水平2和3将分别以3x10*6和9x10*6施用。剂量限制毒性（DLT）评估周期为28天，与每个剂量水平的前2位患者相比。 国内针对MM的CAR-T候选产品一览 国内的CAR-T候选产品多为自体形式，其中，也有部分针对MM。可见下图： 图片来源：医药魔方 |
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