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1930年Duke和Wallace发现，被补体调理的结合到灵长类红细胞膜上的锥虫可产生免疫粘附现象。其后Nelson(1953)报道，与红细胞或中性粒细胞的免疫粘附只需要激活C3，而不需要激活具有溶解活性的补体末端成分，并将红细胞和中性粒细胞上具有免疫粘附作用的结构称为CR1。以后又相继发现了另外4种C3受体，即CR2（1973）、CR3（1979）、CR4（1984）和CR5（1984）。另外，还有4种补体受体则是根据它们的补体配体特异性而命名的，即C1q受体（C1q-R.1975）.C5a的受体（C5a-R,1978）、C3a的受体（C3a-R，1979）和H因子的受体（fH-R,1980）等。 目前认为，补体受体是细胞表面的重要膜结构。补体系统激活的级联反应产生的多种生物学效应，诸如调理促吞噬作用、免疫调控作用、粘附作用、清除IC及炎症作用等，都是通过补受体而介导的。各种补体受体的细胞分布不尽相同，但其主要作用不外是识别配体、传导信号和诱导细胞应答等。 一、C1q受体应用C1q-琼脂糖亲和层析由类淋巴母细胞和髓样细胞膜分离的C1q受体（C1q-R）为一种类似65kDa的糖蛋白，具有非共价结合的蛋白聚糖成分。也可能还有CD43参与，从而构成一个多单位的糖蛋白复合体。由于各种细胞上表达的C1q-R具有类似的结合亲和力和与抗游离C1q抗体有共同的反应性，表明不同细胞上表达的C1q-R结构类似。C1q-R的某些肽段含有与RO/SSA（一种核糖核蛋白自身抗原）、舒网素、小鼠B50黑素瘤抗原、大鼠425蛋白等相似的序列，表明它们属于同一蛋白超家族。表达C1q-R的细胞类型B细胞及其母细胞株、NK细胞、单核-巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞及血小板等。最近报道，外周血T细胞及Molt 4 T淋巴细胞株也表达C1q-R。C1q-R的天然配体为C1q，C1q与C1q-R的相互作用具有特异性、可饱和性、可逆性及亲和性等特点。由于单独的C1q分子对C1q-R的亲和力很低，因此C1q-R常优先与免疫复合物（IC）结合的C1q相结合。C1q-R的功能主要有两方面：（1）免疫调节作用：C1q-R具有多种免疫增进作用，如促进B细胞产生Ig，促进吞噬细胞的ADCC效应及对IgC或C3bn/C4b包被颗粒的吞噬作用。通过鲁米诺化学发光法和检测磷酸已糖旁路的活化表明，刺激中性粒细胞的C1q-R可激发呼吸爆发，刺激内皮细胞的氧化代谢，促进IC的沉积与清除等。（2）调节血小板的功能：已证明游离的C1q与血小板上C1q-R相互作用可抑制胶原诱导的血小板聚集与释放反应，而结合于IC上成簇的C1q则可模拟胶原的作用，诱导血小板聚集和释放5-HT。此外，C1q-R与其配体的相互作用，还可刺激成纤维细胞趋化、DNA合成导致其增生。因此认为，在损伤愈合和组织再生中，C1q-R也可能起着重要作用。C1q-R复合体中的CD43可能起传导信号的作用。在促进过氧化物产生、增强吞噬作用和对不易吞噬的微生物的细胞毒作用中，C1q与中性粒细胞、单核-巨噬细胞和嗜酸性粒细胞上的FcR也可协同而发挥作用。 二、I型补体受体（CD35）I型补体受体（CR1、C3b/C受体，又称CD35） 为单链穿膜糖蛋白，分子量160-260kDa。CRI有四种同种异型，其分子量与基因频率分别为，A：190kDa（0.83）、B：220kDa(0.16)、C：160kDa（0.01）和D：260kDa（0.002），但它们的功能相同。CR1广泛分布于红细胞、粒细胞、单核细胞、肥大细胞、滤泡树突状细胞、肾小球足突细胞、B细胞及部分CD4+T细胞。CR1的配体为C3b/C4b（高亲和力）及C3bi/C3c（低亲和力）。其主要功能有：（1）作为调理素受体，增强吞噬细胞对C3b/C4b包被颗粒及微生物的吞噬作用，以及对较小IC的内吞；（2）为I因子的辅助因子之一，协同I因子裂解C3b和C4b，抑制C3转化酶与C5转化酶的活性并促使其降解；（3）通过红细胞的CR1运送IC至肝脏等处经I因子裂解C3b，使IC与红细胞解离，再被单核细胞所清除；（4）为B细胞激活的调节剂。当CR1被含多个配体的IC交联时可激活B细胞，反之则产生抑制效应。并发现C1q-R与CR1在激活B细胞产生Ig的过程中有协同作用。有人认为CR1可通过将带有C3b或C3bi的抗原附着于B细胞表面而促进对抗原的识别。此外，CR还有促进NK细胞杀伤结合CR1（sCR1），存在于血浆中，正常值为13-81ng/ml。关于sCR1的来源，发现体外培养的中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞上清中有sCR1；将人的外周血白细胞移入严重免疫缺陷（SCID）小鼠体内后在其血清中也可检出sCR1，表明转移的白细胞可以合成sCR1。另外，通过以sCR1cDNA转染的COS细胞既可表达膜CR1，也可分泌sCR1，且与膜sCR1的分子量相同，说明sCR1由细胞分泌产生。血液中sCR1的水平与某此疾病具有一定的关联。发现sCR1水平升高与机体重要脏器的功能损害相平行，如晚期肾功衰竭和肝硬化的病人血液中sCR1的水平明显高于正常人，但经肾移植或肝移植后sCR1的水平可明显下降，甚至可降至正常水平。因此测定血中sCR1的水平对了解某些疾病的病情和判定治疗反应可能具有一定的意义。 sCR1的基因位于人的第1号染色体长臂32区，属于RCA家族中的成员。经对CR1N端的cDNA分析表明，CR1多肽结构有3-5个连接的蛋白片段，它们的内部序列有高度的同源性，称为长同源重复序列（long homologous repeat,LHR）。每个CR1的LHR在数目上的同种异型变异性，说明不同个体的CR1在大小有很大差别。此外，每个LHR由7个SCR组成。CR1最常见的形式有32个SCR，其中28个排列成4个LHR。每一个LHR的第2个SCR内具有同C3b/C4b相结合的部位。 三、Ⅱ型补体受体（CD21）Ⅱ型补体受体（CR2）按白细胞分化抗原归类为CD21。CD2为分子量140kDa的单链糖蛋白，主要分布于B细胞、单核细胞、某些T细胞、咽上皮细胞及淋巴结滤泡树突状细胞上。其配体C3bg、C3d和C3bi中的C3d部分。CR2也是EB病毒的受体，CR2与C3d结合的部位和同EB病毒结合的部位相距甚远。另外，最近报道CR2还可与IFN-α结合。CR2主要功能是对B细胞的分化、增殖、记忆和Ig产生起重要的调节作用。如B细胞表面交联的C3d为B细胞由G1其进入到S期提供了活化信号，可取代单核因子的作用，而可溶性C3d则可通过与CR2结合而阻止B细胞化分。带有C3片段的IC可经CR2定位于生发中心激活记忆性B细胞。另外，多克隆和单克隆CR2的F（ab`）2片段、C3bg-琼脂糖和EB病毒都能通过与CR2结合而引起B细胞活化。应用抗IgM抗体刺激B细胞可导致CR2磷酸化。而EB病毒则可借CR2感染B细胞（感染性单核细胞增多）或使B细胞或上皮细胞恶性转化，引起伯基特淋巴瘤或鼻咽癌。 CR2的基因定位于人第1号染色体上的长臂32区，也属于RCA家族成员。以cDNA探针的分子杂交研究表明，CR2与CR1的cDNA顺序有高度的同源性（包括20个氨基酸的信号肽、954个氨基酸的胞膜外区，24个氨基酸的穿膜区和34个氨基酸的胞浆区），以致CR1的一些cDNA探针，也可同CR2基因杂交。氨基酸序列分析表明，CR2也具有与CR1同样类型的SCR（15～16个）。 四、Ⅲ型补体受体（CD11b/CD18）Ⅲ型补体受体（CR3）为由α、β两条肽链以非共价键结合而构成的异二聚体糖蛋白，分子量分别为165kDa和95kDa。CR3属于粘附分子整合素（integrin）家族中的成员，与淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和CR4的结构极为相似，三者的β链完全相同（命名为CD18），而α链则各不相同：LFA-1为CD11a、CR3为CD11b、CD4为CD11c，故CR3又称为CD11b/CD18分子。CR3作为整合素家族中的成员，在炎症反应中可介导中性粒细胞粘附于内皮细胞。在体外某些情况下，CR3还可表达能同胶原蛋白、ICAM-1和血纤维蛋白原相结合的部位。经C5a刺激的吞噬细胞表达CR3和CR4可轻度增多，这有助于中性粒细胞粘附于血管内皮成为有粘附性细胞，由血管中游出至炎症部位。感染部位的CR3可将吞噬细胞连接到带有C3bi和/或β葡聚糖或LPS的细菌或酵母菌上，促进吞噬作用和呼吸爆发。另外，由于CR3最初是通过用Mac-1单克隆抗体的白细胞上发现的，因而也称其为Mac-1抗原。CR3和CR4对固相的C3bi具有相似的结合特异性，二者均需要有二价的阳离子参与，并均可被EDTA所抑制。与CD4不同的是，CR3还具有能与细菌LPS和酵母菌细胞壁上β葡聚糖相结合的部位，也需2价阳离子参与。CR3分布于中性粒细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞及细胞毒性T细胞和B细胞，其配体为C3bi。CR3的主要生物学活性是细胞粘附作用。它可促使效应细胞与靶细胞之间的密切接触增强吞噬作用，因而在抗感染免疫中具有重要作用。CR3的缺陷可出现反复细菌性感染。另外，CR3可能还是HIV-1感染细胞的入口之一，并可与β葡聚糖结合、激活补体，以及与大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、LPS及脂质A等结合。因此，CR3似乎是一种可结合多种配体的分子。CR3的α链和β链由不同染色体上的基因所编码。合成后在细胞膜装配成完整的CR3。遗传性CR3和CR4缺陷的病人，是因为编码它们共同β链的基因有缺陷，但在细胞浆中仍可检出正常α链的前体。 五、Ⅳ型补体受体Ⅳ型补体受体（CR4）、又称CD11c/CD18，或P150，95，也是由α、β两条肽链借非共价键而结合的异二聚体糖蛋白，α链的分子量为150kDa，β链与CD3的β甸相同为95kDa.CR4主要分布于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和血小板上，其配体为C3bi和C3bg。CR4的功能是增强Fc受体介导的吞噬作用，但也可介导Fc受体非信赖性吞噬作用。在组织巨噬细胞上CR4呈优势表达，而只表达少量的CR1和CR3。吞噬细胞上表达的CR3和CR4分子，它们与细胞骨架的连接有别，这可调节两种受体介导颗粒附着与吞噬作用的能力。由于CR3受细胞骨架连接的限制较小，因此CR3的游动性较CR4大。这样便可使数量相对较少的CR3很快集聚在与C3bi包被颗粒相接触的部位，促使这些颗粒附着于巨噬细胞膜上。通过CR3将C3bi包被的颗粒捕获在吞噬细胞膜表面后，此时游动性较小但数量较多的CR4便可与C3bi包被的颗粒结合并促进吞噬作用。 编码CR4α链和β链基因分别定于第16号和第21号染色体上。经序列分析表明，CR4与CR3的α链有87%的同源性。 六、Ⅴ型补体受体Ⅴ型补体受体受体（CR5）中C3bi中的C3d部分、C3dg和C3d片段的特性受体，但只能与液相中的上述片段起反应。CR5的生物学活性是通过125I标记的液相C3dg二聚体而被确定的。未标记的C3bi、C3dg与C3d对125I标记的C3dg二聚体的结合有竞争性抑制作用，而C3b则无此作用。曾认为中性粒细胞上的C3dg二聚体受体与该细胞上的红细胞-C3dg花环形成受体为同一受体，因此将其称为CR4。后来研究表明，能形成花环的受体活性在几种特性上与C3dg二聚体受体不同，如CR4与固定的C3bi的结合可被EDTA阻断，面EDTA对C3dg二聚体的摄取则无影响。因此将C3dg二聚体受体命名为CR5。除中性粒细胞外，在血小板上也已鉴定有CR5的活性。 七、H因子受体本节暂缺，如果您能帮助寻找，请与管理员联系，谢谢。 八、C3a、C4a和C5a受体第四节 补体的结构及遗传学特征近年来，补体的分子生物学进展迅猛，对补体系统的活化机理和功能得到了分子水平的解释。各种补体分子的cDNA已克隆成功，绝大多数补体蛋白的基因在染色体上的定位已被确定，并通过对它们的核苷酸序列和氨基酸序列的分析，发现许多补体蛋白的基因在染色体上相连锁，在结构上具有共同性。 一、补体蛋白结构的共同性通过对补体系统的蛋白结构进一步探查，表现了一些颇具特色的结构功能域（module），并根据它们在氨基酸序列上的同源性，将它们归为几个不同的蛋白家族。同一家族中的各个成员通常具有相类似的结构和功能。此外，根据不同补体蛋白基因间的同源性，提示每个家族的成员可能是由一个共同的祖基因复制而来，出现结构上的多样性，进而使各种补体蛋白又具有各自特定的功能。 (一)C1q与其相关的分子 C1q与其相关的分子：甘露糖结合蛋白（mannose-binding protein,MBP）、肺表面活性物质脱辅基蛋白A和D（surfactantprotein A and D,SP-A,SP-D）、类风湿因子（RF）和胶固素（conglutinin）等，为具有以胶原样蛋白和凝集素区结构为特征的一组蛋白。因此有人将collagen与lectin两字缩合，归纳称为“collectin”（可暂译为胶凝素）。这些相关分子均能以抗体依赖或非依赖的方式被激活，再激活补体系统，或具有结合C1q-R的能力，从而模拟和放大C1q的功能作用。 （二）丝氨酸蛋白酶补体分子 在补体固有成分和调节蛋白中，共有6个丝氨酸蛋白酶（原）。即：C1r、Cls、C2、B因子（Bf）、D因子和I因子。它们除彼此在氨基酸序列上有同源性外，还与非补体性丝氨酸蛋白酶（如胰蛋白酶和糜蛋白酶）高度同源。但C2和Bf的催化部位比常见的丝氨酸蛋白酶约多210个氨基酸残基。在6个补体性丝氨酸蛋白酶中，C1r和C1s，C2和Bf又具有更大的相似性。 C1r和C1s均为单链长形结构，两端呈球形似哑铃状，分子量均为85kDa。二者除在C端有共同的丝氨酸蛋白酶结构功能域外，其N端有约450个氨基酸彼此同源。均含有2个拷贝的SCR和1个拷贝的EGF前体结构功能域（图5-18）。
图5-18 4种丝氨酸蛋白酶补体蛋白的结构功能域 C2和Bf均为单肽链糖蛋白，它们除在形成两条补体激活途径中和C3转化酶方面十分相似外，在合成部位、合成途径、分子大小、亚单位结构、半胱氨酸位置及数目，以及保守残基替代及活性部位等方面也有很大的相似性（表5-4）。C2和Bf分子中相同的结构功能域是均有3个CSR、1个与von Willebrand因子（vWF）共同的氨基酸序列和1个丝氨酸蛋白酶结构功能域。 表5-4 C2与Bf的特性比较
(三)末端补体分子 末端补体分子C6，C7，C8和C9是构成膜攻击复合体（MAC）引起靶细胞溶解破坏的重要组成成分。功能上的相似性反映了它们结构上的共同性。均具有420kDa的I型凝血敏感蛋白重复序列（thrombospondin type Irepeat,TSP-1），而且与TSP-1特有的β片层、和β螺旋结构的立体配体也是类似的。此种结构单位也存在于备解素（properdin）和疟原虫的羧箕末端。除TSP-1外，它们还具有1个拷贝的低密度脂蛋白受体结构功能域（low density lipoprotein receptor module,LDL-R），1个表皮生长因子前体结构功能域（EGf precusor module）。在肽链的中央还有1个半胱酸贫乏区与细胞毒性细胞和NK细胞释放的perforin的结构具有相似性（图5-19）。其中C6和C7具有更大的同源性。二者除上述的结构功能域外，在C端还存在着富含半胱氨酸的重复序列，即为2个CSR和2个与I因子重链中有一个区具有同源性的结构功能域（factor I module,FIM）。二者的分子量也相近似，分别为128kDa和121kDa。显著的差别仅仅是C6的N端多1个由59个氨基酸组成的TSP-1。
图5-19 末端补体分子的结构功能域 （四）具有SCR的6种补体调节蛋白 补体活化调节蛋白（requlatorof complement activation,RCA）包括：CR1、CR2、H因子、C4bp、DAF和MCP。它们共同的结构特征是均具有多个类似的短同源重复序列（SCR）。SCR也称Shushi单位。一个SCR约由60-70个氨基酸残基所组成，大小为4.5nm。SCR之间有20-40%的同源性。所有的SCR均具有固定的保守骨架序列（其中有4个半胱氨酸形成两个二硫键），并与脯氨酸、色氨酸、酪氨酸/丙氨酸、甘氨酸相维系而形成一独特的结构单位（图5-20）。这一结构单位在CR1中有32个，CR2中有15-16个，H因子中有20个，C4b中有12个，DAF和MCP中各有4个，而且是构成这些补体蛋白肽甸的主要结构。SCR在RCA中的功能是与C3、C4和C5结合，发挥其调节作用。在前述的C1r、Cls、C2、Bf、C6和C7中也含有几种非补体性蛋白如IL-2R、β2糖蛋白1（β2-1）、内皮细胞-白细胞粘附分子-1（ELAM-1）、淋巴细胞的归位受体和凝血因子Ⅻ的b亚单位中也含有SCR，但其意义不详。值得注意的是，牛痘病毒具有SCR的编码DNA，且与C4bp的SCR相类似，可逃避补体经典途径对其发挥作用。
图5-20 SCR的结构（模式图） 注：（A）SCR结构；有44%的SCR是保守的， 包括形成链内二硫键的4个半胱氨酸 （B）具有重迭链内二硫键（……）的SCR 此外，在补体的膜性调节分子中，DAF、MCP、C8bp和CD59四种分子者是以糖基磷酯酰肌醇锚（GPI）而固定在细胞膜上的。锚的核心结构是：protein-CO-NH-CH2-PO4-6-man-α1,2-man-α1,6-man-α1,4-G1CN--α1,6MYO-inositol-1-PO4-Lipid。此种结构还存在于多种非补体蛋白中，如碱性磷酸酶、乙酰胆碱酯酶、Thy-1及布氏锥虫的变异体表面糖蛋白等。补体蛋白DAF、MCP、CD59和C8bp（HRF）可借助于这样的结构而使补体对自身细胞的损伤减至最小。这就是近日逐渐阐明的补体同源限制性（homologous restriction）。阵发性血红蛋白尿（PNH）之所以对补体攻击敏感，正是由于其红细胞膜上缺乏含有GPI锚的分子，因而使机体的正常同源限制性作用失去效能所致。 二、补体的遗传学特征补体的遗传学特征学特征表现为多种补体分子具有遗传的多态性在染色体上密切连锁的，形成不同的基因家族。 （一）补体的遗传多态性 补体的遗传多态性（geneticpolymorphism）是指在同一集团中，两个或两个以上非连续性突变体或基因型（称型态），以极小的频率有规律地同时发生的现象。补体成分的多态性是Alpert和Propp 1986年在人的C3中首次发现的。此后，已从基因型和表型水平获得有关不同种内补体缺陷与补体多态性的知识，并从四个水平研究了补体的多态性：①通过对血清中天然补体成分同种型的分析（表型水平）；②通过确定它们的亚单位组成（亚表型水平）；③通过建立群体遗传学和形式遗传学（即同种异型的频率和各个基因/等位基因的频率与分离）；④通过对它们DNA结构的定位和测序，提示限制性片段长度多态性（restriction fragment lenght polymorphism, RFLP）。已发现许多补体分子具有多态性，其中以C2、Bf、C4、C3和C6最为显著（表5-5）。 （二）定位于第1号染色体长臂32区的RCA基因簇 这一基因簇包括：CR1、CR2、H因子、C4bp、DAF和MCP的基因。由于这一紧密连锁的基因簇调控着补体系统的活性，因此可以得出下面的结论：基因的连锁是维持密切相关功能的进化的现象。变异体的罕见可能是进行选择的有利条件，或有时是一种致病的因子。例如，所有罕见等位基因CR1※C的携带者，均均患SLE。其他可能的关联尚待阐明。 （三）定位于第5号染色体上的MAC补体基因簇 最近确定在5号染色体的短臂存在着补本末端成分C6、C7和C9的基因簇，并发现C6和C7的基因通常是紧密连锁着的，证据主要来自一个C6/C7联合缺陷的病例。C6缺陷者与反复发作的脑膜炎奈瑟氏菌的感染有很强的相关性。某些C7缺陷的个体也易感染奈瑟氏菌。其余个体则是健康的。惊奇的是所有C9缺陷的个体（1便除外）似乎都健康。这些现象说明，在MAC补体分子中，包括定位于其他染色体的基因编码的C8在内，存在着某种程度的互补性。即一种补体分子的缺陷，可补其他末端补体分子的功能所补偿。C8的3个亚单位（α、β和γ）分别为第1号染色体上的C8A、CIB基因和定位于第9号染色体长臂的基因C8G的产物。 表5-5 补体成分的多态性与染色体定位
注：表中缺项者为尚末见报道。 （四）定位于第6号染色体短臂21.3区的MHC Ⅲ类基因 已有许多证据表明，C2、C4和Bf由位于MHC I、Ⅲ类基因间一段长80kb的DNA所编码。C2和Bf基因的500kb之中有一部分相重合。C4由2个紧密连锁的位点上的基因C4A（22kb）和C4B（16kb）所编码。纯合性的Bf缺陷尚末见报道，但偶可见一纯合性C4和C2的缺陷。并常与SLE或SLE样疾病相关联。约有2/3纯合性C2缺陷的个体是健康的，说明C2的缺陷至少有一部分可被无缺陷的C4所补偿。C2和Bf均具有多态性。人的C2主要由三个等位基因（C2A、C2B和C2C）所编码。在补体成分的缺陷中，C2的遗传性缺陷所占比使例较高，为常染色体共显性遗传。C2缺陷者发生免疫复合物病及SLE的危险性较大。Bf的遗传多态性最常见的表型为S（slow）和F（fast），另外还发现近20种罕见型，基因频率均<0.02-0.03。B因子的多态性与某些自身免疫病和感染性疾病有关。C4A和C4B则具有复杂的多态性，已发现有30多个同种异型，分别有15和14个等位基因。由C4A和C4B基因编码的两种蛋白有99%的序列同源性，但二者在功能上却有明显的差别。两种同型的差别只是1个决定簇的不同。如将1101位的亮氨酸置换为脯氨酸，在SDS-PAGE上即可出现2kDa的表观分子量的改变；若将1106位的天冬氨酸置换为组氨酸，可使基溶血活性出现3-4倍的变化。另有2个位点含有所谓的“Null”基因称为：“零基因”（C4quantitative zero,C4QO）或静息基因，检不出基因产物的频率为10-20%，系由于基因的缺失、基因转换或不表达所致。C4A和C4B在功能上的送别表现为：①溶血活性不同，C4B明显高于C4A，因C4B与羟因形成酯键的速度大于C4A的10倍，而C4A与氨基形成酰胺键的速度大于C4B的100倍。②C4A在抑制免疫沉淀中的作用较C4B大1.7倍，对腮腺炎病毒的中和作用较C4B大10倍；③抗原性上也有差别；几乎所有C4A分子中都含Rodgers血型抗原，而C4B则含有Chid O血型抗原。C4A缺陷与多种疾病的关联，如SLE、RA、全身性硬化、亚急性硬化性全脑炎（SSPE）、慢性多发性关节炎、重症肌无力、内脏利什曼病、普通变异型肾小球肾炎、麻风、巴西芽生菌病、IgA缺陷、胰岛素依赖的糖尿病（IDDS）、恰加氏病（非洲锥虫病）和艾滋病。 近几年来，已对大多数补体分子的结构和遗传学特征进行了较深入地研究，发现许多补体分子遗传上的异常与某些疾病的关联。但将体外功能上的改变就视为与体内的某一现象有关尚为时过早。今后研究的重要任务，在于阐明补体相关疾病发病机理中的致病因子来取代统计学上的相关性。 |
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