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氮杂芳烃是药物分子中常见的结构单元之一，截至2014年，超过84%FDA批准的药物分子中含有至少一个氮原子，其中60%含有氮杂环。嘧啶在核酸以及数百种生物活性分子中广泛存在（图1）。在过去几十年中，嘧啶的官能化反应取得了重大的进展，其中一种代表性的方法便是Minisci反应，反应通过亲核性自由基进攻活化的缺电子杂环。随着近年来自由基化学的再度兴起，人们可以通过光氧化还原或电化学催化选择性地得到各种目标自由基前体，对复杂分子的构建具有十分重要的意义。 图1. 带有嘧啶结构的生物活性分子。图片来源：Chem. Sci. 由于Minisci反应需要使用强氧化剂，并在加热条件下进行，传统Minisci反应的区域选择性和官能团兼容性均不够理想。将光氧化还原催化与Minisci反应结合可以使反应条件更加温和，也显著提高了其反应效率。然而，酸性体系仍旧限制了官能团兼容性，为发展复杂底物的后期官能化带来阻碍。为此，人们做出诸多努力来解决这一难题，如预官能化杂芳烃的均裂芳香取代（HAS）反应。MacMillan等人利用α-氨基烷基前体产生氯代杂芳烃化合物发生HAS的亲核自由基。尽管各种杂芳烃都可以用作合适的偶联体，但多氯代杂芳烃化合物参与反应时选择性较差。Kamijo等人又发展了一种新的策略，反应以二苯甲酮作为光敏剂，从α-烷氧基烷烃或α-氨基烷烃出发形成相应的自由基，能在氯代杂芳烃共存的条件下实现杂芳基砜的选择性烷基化，但必须通过紫外线来激发二苯甲酮。这两项研究中自由基仅限于稳定的α-烷氧基烷基或α-氨基烷基自由基。宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）化学系的Gary A. Molander教授认为烷基双（邻苯二酚）硅酸酯和4-烷基-1,4-二氢吡啶（DHPs）在可见光氧化还原条件下能作为更通用的自由基前体，可能实现选择性烷基化多取代的杂芳基砜（图2）。近日，该课题组在Chemical Science 上发表文章，报道了N-杂芳基砜在不加入酸和氧化剂的条件下，光氧化还原介导的烷基化反应，该反应具有优异的选择性和官能团兼容性，并可用于实现复杂分子的后期修饰。 图2. 研究背景及本文的工作。图片来源：Chem. Sci. 反应经历如下单电子转移（SET）过程，从自由基前体出发生成烷基自由基，随后自由基可与杂芳基砜结合，消除亚磺酸根负离子并重新芳构化，同时通过氧化还原性光催化剂完成催化循环。烷基双（邻苯二酚）硅酸酯具有较低的氧化电位（Ered = +0.4-0.7 V vs SCE），因为作者将其选作自由基前体进行研究。当使用[Ru(bpy)3][PF6]2作为光敏剂，其光激发态可对底物充分氧化（Ered = +0.77 V vs SCE），3a的分离产率达到78%。作者还考察了不同的有机光催化剂，虽然反应均可观察到目标产物，但产率并不理想。溶剂筛选发现，强极性的非质子型溶剂有利于反应进行，DMF为最佳的反应溶剂。作者进一步考察了不同自由基前体的兼容性，在优化的条件下尝试了4-环己基-1,4-二氢吡啶（DHP）和环己基三氟硼酸盐的反应情况，在4CzIPN有机光催化剂存在的条件下，前者参与反应可取得良好的收率，而后者的收率大大下降。 图3. 反应条件的优化。图片来源：Chem. Sci. 有了最佳的反应条件，作者对底物的适用范围进行了考察。各种烷基硅酸酯都可用于杂芳基砜的烷基化。二级（3a，3b）和一级烷基（3c，3e-h）自由基类底物都能取得中等到良好的产率。不同的官能团，例如烯烃（3d）、酯（3e）、全氟醚（3f，3j和3m）和烷基氯（3i）都可以与体系兼容。未保护的仲胺也能与反应兼容，并取得了良好的产率（3g），这是以往报道的Minisci类型的反应无法实现的。富电子的吡咯基团（3h）在反应中易发生聚合，相应的烷基化产物产率较低。作者转而考察杂芳基甲基砜的适用范围，不同的杂芳环体系（3l和3m）和不同的取代模式，例如单氯取代、4-取代的砜（3j）和单甲氧基取代（3k）的底物均可以参与反应，但产率严重降低。 图4. 杂芳烃与硅酸酯的烷基化反应。图片来源：Chem. Sci. 作者想到烷基修饰的1,4-二氢吡啶（DHP）具有更高的氧化电位（约+ 1.05 V vs SCE）和更好的稳定性，可能成为解决底物适用性问题的有效方法。研究发现，使用烷基DHP参与反应时产率略有下降，但可以使用廉价的有机光催化剂4CzIPN参与催化过程。此外，烷基DHP可从更为廉价丰富的烷基醛、伯醇等化学品衍生得到，从结构多样性的角度来看，这种转变更具有实用性。在最佳条件下，使用环己基DHP（5a）能以比相应的硅酸酯（3a）以稍高的产率分离得到所需产物。作者继续考察了不同DHP的适用范围（图5）。相应产物的产率普遍提高，转化率从34%到87%不等。体系与烯烃（5c-e）可以兼容，各种含氮或含氧的饱和杂环，包括二噁烷（5i，5l-5o）、二氢和四氢吡喃（5e，5h，5k）及保护基修饰的哌啶（5g）均不会对反应造成明显的影响。二甲氧基缩醛也可顺利参与反应（5j），得到70%的收率，由此提供了一种在嘧啶骨架引入醛基的便捷方法。该反应还可以在嘧啶骨架上实现各种取代模式，包括6-磺酰基（5l）、单和双甲氧基（5m，5n）、乙酯（5o），收率在46%至73%之间。 图5. 杂芳烃和不同DHP的烷基化。图片来源：Chem. Sci. 为了进一步证明该方法的实用性，作者将一种衍生自糖类的DHP成功应用于这一转化，反应不仅能以良好的收率获得目标产物5p，而且取得了良好的选择性（dr > 20：1），这也是以往的Minisci型转化不能实现的，在药物发现中具有重要的价值（图6）。 |
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