【案例分享】腓骨肌萎缩症（CMT）

yuan3230 2019-04-09

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疾病简述

遗传性运动感觉周围神经病，即遗传性神经病变可分类为遗传性感觉-运动性神经病变(HSMN)，和遗传性感觉性神经病变(HSN)。腓骨肌萎缩症(peronial myoatrophy)又称Charcot-Marie-Tooth病(CMT)，是一组最常见的家族性周围神经病，约占全部遗传性神经病的90%。本组疾病的共同特点为儿童或青少年发病，慢性进行性腓骨肌萎缩，症状和体征比较对称，多数患者有家族史。本病由Charcot，Marie和Tooth于1886年首先报道，故又称Charcot-Marie-Tooth(CMT)病。由于以腓骨肌萎缩为主要临床特征，故又称腓骨肌萎缩症(peroneal myoatrophy)。

常见类型

根据神经电生理，神经病理所见，将CMT分为Ⅰ型及Ⅱ型，CMTⅠ型称肥大型(hypertrophic type)，CMTⅡ型称轴索型(neuronal type)。其特征是肌肉无力与萎缩主要表现在腓骨肌与下肢远端的肌肉。病人可能还有其他变性疾病(如Friedreich共济失调)，或家族中有这些变性疾病的病史。Ⅰ型病例在儿童中期发病,表现为足下垂与缓慢进展的远端肌肉萎缩，产生典型的'鹤腿'，手部小肌肉的萎缩开始较迟，痛觉与温度觉的减退，腱反射消失。在携带有遗传特性但病情较轻的家族成员中，唯一的体征可能是高足弓与锤状趾。神经传导速度有减慢,远端的潜伏期延长，发生节段性脱髓鞘变化与重新髓鞘化，可能扪及粗大的周围神经，疾病进展缓慢，不影响病人的寿命。Ⅱ型病例的病情演进更为缓慢，肌肉无力通常在中年或以后发病，神经传导速度相对正常，但诱发电位的幅度有所降低.神经活检显示华勒型变性。

发病机制

1.遗传方式

(1)CMTⅠ型：可呈常染色体显性，隐性和X连锁显性或隐性遗传4种方式。近年研究表明，CMTⅠ型又分为ⅠA型、ⅠB型及ⅠC型。CMTⅠA型最常见(56%～60%)，由常染色体17P11.2-12上PMP22基因突变所致。CMTⅠB型少见(30%)，病理基因在1q21-23，与髓鞘蛋白P0(MPZ)基因突变有关。ⅠC型的病理基因至今不明。X连锁的病理基因在Xq13-1。

(2)CMTⅡ型：遗传方式有3种，通常为常染色体显性、隐性及X性连锁遗传。本病常染色显性病理基因在1p35-36。常隐及X连锁病理基因不明。

2.病理改变

(1)CMTⅠ型：CMTⅠ型腓肠神经活检结果是主要大、中等直径纤维数量明显减少，束内胶原增生。随年龄增长，有髓鞘纤维密度进行性减少，脱髓鞘加重。由于返复节段性脱髓鞘及髓鞘再生过程增强，施万细胞（周围神经系统中的神经胶质细胞）增生与神经内膜成分围绕轴索形成同心圆样“洋葱球”状结构。脊髓后索变性，其中薄束较楔束明显。

(2)CMTⅡ型：CMTⅡ型腓肠神经病理以轴索变性为主，脱髓鞘不显著者，施万细胞增生呈“洋葱球”改变且很少见。

电生理检查

检查周围神经的诱发电位波幅和感觉传导速度对显性遗传性CMT型的诊断具有重要意义。感觉和运动神经诱发电位波幅显著下降是所有CMT型病人的共同特点，而且波幅下降的幅度和大有髓神经纤维的脱失密切相关。在CMT型虽然感觉传导速度减慢比运动传导速度减慢更明显，但传导速度的下降一般不超过正常的60%。电生理检查可以发现家族中的亚临床病人。

案例分享

患者1，男，血液送至康旭医学检验所，检测项目：周围神经病及痉挛性截瘫检测包Panel Pro MLPA020:PMP22。

临床关注疾病或基因：

腓骨肌萎缩症，HMSN，PMP22基因

可以解释患者表型的致病性或疑似致病性变异：

检测结果：在受检者PMP22基因发现c.323T>C（编码区第323号核苷酸由T变为C）的杂合核苷酸变异，该变异导致第108号氨基酸由Leu变为Pro（p.Leu108Pro），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。受检者其父母该位点均未见异常。该变异的致病性已经有文献报道，与Roussy-Levy综合征（Roussy-Levy syndrome）相关，参考文献：A novel point mutation in the PMP22 gene in a family with Roussy-Levy syndrome. PubMed：18592125（所参考数据库：HGMD Pro及PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。PMP22基因是腓骨肌萎缩症1A/1E型（Charcot-Marie-Tooth disease, type1A/1E）、复发性神经病伴压迫性麻痹（Neuropathy, recurrent, with pressure palsies）、炎性脱髓鞘性神经病（Neuropathy, inflammatory demyelinating）、Roussy-Levy综合征（Roussy-Levy syndrome）的致病基因，均为常染色体显性遗传方式（AD）；也是Dejerine-Sottas病（Dejerine-Sottas disease）的致病基因，为常染色体显性或隐性遗传方式（AD/AR）。以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析确定该变异是否具有临床意义。

其他所发现的变异：

一代测序验证结果：

MLPA结果：

患者2，男，血液送至北京康旭医学检验所，检测项目：周围神经病及痉挛性截瘫 MLPA:PMP22

临床关注疾病或基因：

CMT

可以解释患者表型的致病性或疑似致病性变异：

检测结果：在受检者GJB1基因发现c.64C>T（编码区第64号核苷酸由C变为T）的核苷酸变异，该变异导致编译第22号氨基酸Arg的密码子变为终止密码子（p.Arg22Ter），从而使肽链合成提前终止，为无义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。由于缺少受检者其父母检测样本，所以未进行父母来源验证工作。该变异的致病性已有文献报道，与腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease）相关，参考文献：Point mutations of the connexin32 (GJB1) gene in X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth neuropathy. PubMed：8004109（所参考数据库：HGMD Pro及PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。GJB1基因是X连锁显性遗传腓骨肌萎缩症1型(Charcot-Marie-Tooth neuropathy, X-linked dominant, 1)的致病基因，为X连锁遗传方式（X-linked)。对于该类遗传方式，所发现的变异可能导致发病。以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，建议结合受检者临床表现进一步分析判断。

其他所发现的变异：