尼可兼容，从欣选择不容忽视的药物相互作用4M编码：SACN.DPP.18.12.15073本材料有效期至2020年06月该信息仅作医学和
科研参考，赛诺菲不建议以任何与所批准的处方信息不符的方式使用本品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。A糖尿病综合管理中的药物相互作用
风险B药物相互作用主要途径：CYP450与P-gp目录C阿格列汀DDI风险低，是联合用药理想选择2型糖尿病患者并发症和合并症较
为常见对14,289例院内2型糖尿病患者(平均年龄60.5岁，中位病程9.0年)的调查显示，2型糖尿病患者并发症和合并症均较为普遍
中国T2DM患者并发症及合并症患病率视网膜病变神经病变外周血管疾病冠心病微量白蛋白尿大量白蛋白尿急性并发症eGFR＜60ml/mi
n/1.73m2糖尿病足高尿酸血症慢性心力衰竭卒中eGFR：肾小球滤过率估算值DongY,etal.DiabVascD
isRes2017,14(1):24-322型糖尿病综合管理需多药联合应用二甲双胍类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂磺脲类/
格列奈类胰岛素……01抗血小板药抗精神病药物抗抑郁药物抗感染药物……血糖管理1-20502其他合并症管理4-6营养神经药物改善微循
环药物抗氧化应激药物防治视网膜病变药物……糖尿病并发症管理3综合管理0403血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂β受体阻
滞剂钙离子通道阻断剂（CCB）利尿剂……他汀类贝特类依折麦布PCSK9抑制剂……血脂管理1-2血压管理1-2范毅敏,等.精神分
裂症与糖尿病共病流行病学、临床特征及发病机制新进展.中华临床医师杂志(电子版)2014,8(15):73-76.张玲,王刚.
糖尿病共病抑郁症的诊断、评估与治疗.中国糖尿病杂志2016,8(4):195-198.杜鹏飞,等.2型糖尿病患者医院感染
及抗菌药物使用分析.中华医院感染学杂志,2012,22(14):3180-3182GarberAJ,etal.End
ocrPract2018.24(1):91-120.JiL,etal.AmJMed2013.126(10):9
25e11-22.阳平.糖尿病并发症的药物治疗研究进展[J].临床合理用药杂志,2010,03(21):153-155我
国糖尿病患者联合用药非常普遍随病程的延长，年龄的增长，糖尿病患者发生各种急、慢性并发症，以及血脂异常、高血压、心血管疾病等的风险增
加；除降糖药外，患者往往接受多药联合治疗，包括降压药、调脂药、抗血小板药等1多数患者需联合用药以达到血糖控制目标2联合用药联合用药
包括3：降糖药（90.7%）降压药（42.9%）调脂药（23.1%）抗血小板药（18.5%）伴发的多种疾病需要相应的药物治疗刘兆兰
,等.中国四城市15家医院门诊病例2型糖尿病合并症与生存质量关系研究.中华流行病学杂志2008,29(10):1029-1
033AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2014,37:S14–S80Ji
L,etal.AmJMed2013.126(10):925e11-22老年患者联合用药比例更高9493老年患者往往
伴随较多的基础疾病，因此年龄越大，多药联合比例越高65岁以上，使用5种以上药物的比例：男性：59%；女性：57%908382826
45957443029191714148672<1合计65+岁男性18-44岁女性45-64岁女性65+岁女性18-44岁男性45
-64岁男性n=2,529317421304389604493http://www.bu.edu/sl
one/files/2012/11/SloneSurveyReport2006.pdf联合用药种数与DDI的关系4-way3-wa
y2-way可能出现药物相互作用的数量合并用药数量增加药物相互作用风险临床上，联合用药种类越多，发生药物相互作用(Drug-dru
ginteraction,DDI)风险越高1联合用药种数与DDI的关系250200150100500潜在药物相互作用相关风险
百分比（%）23456789102-way：双向药物相互作用一项来自瑞典处方药物登记系统对732,228例老年
（≥75岁）患者数据进行的统计分析，评价用药数量与潜在DDIs发生率之间的关系2BMJ发表文章提示药物数量的小幅增加对潜在相互作用
有很大的影响，药物种类越多，DDI越多FernerRE,AronsonJK.BMJ2006,333(7559):143–
145.JohnellDK,etal.Drugsafety2007,30(10):911-918.药物相互作用可
致严重后果药物相互作用占所有药品不良事件的30％以上1药物相互作用的影响程度不同，从无临床表现到入院治疗甚至导致患者死亡皆有可能2
药物相互作用升高院内死亡率2药物相互作用升高ICU住院率2P=0.001P=0.003患者比例（%）患者比例（%）ICU住院：Ad
missiontoICU研究对巴西一家公立医院的处方数据和医疗记录（589例患者和3,585份处方）进行了回顾性横断面分析，旨
在评估住院患者中DDI的发生率，并确定相关的危险因素21.CaiR,etal.ArtifIntellMed201
7,76:7-152.MouraCS,etal.JPharmPharmSci2009,12(3):266-272
多种药物因严重药物相互作用导致退市1980-1998年间由于发生严重代谢性药物相互作用而从美国撤市的案例药物名称批准上市年份至撤
出市场年份性质严重相互作用及撤市原因特非那丁1985-1998CYP3A4底物合用CYP3A4抑制剂能显著的抑制其代谢，引起母药血
药浓度增高，使潜在的Q-T间期延长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增阿司咪唑1988-1999西沙必利1993-2000米贝拉地尔1
997-1998CYP3A4强抑制剂半衰期长，与二氢吡啶类钙拮抗剂合用可发生死亡、心源性休克、心肌梗死严重不良反应西立伐他汀199
7-2001CYP3A4和CYP2C8的底物代谢性相互作用是不良反应增加的主要机制之一。合用吉非罗齐后，吉非罗齐及其葡萄醛酸苷代谢
物可强烈抑制西立伐他汀经CYP2C8代谢，导致母体药物血药浓度和横纹肌溶解症的风险剧增刘彦卿等，浙江大学学报2009,38(2)
:215-224临床实际中，药物相互作用风险仍被低估美国心脏协会(AHA)指出1，目前已发现约2.8%的住院治疗是由药物相互作用直
接导致。但由于DDI事件常被报告为药物不良反应，复杂的疾病状态可能使DDI不易被识别，因此DDI继发住院的实际发生率很可能被低估1
2.8%住院事件直接由DDI导致部分DDI导致的住院事件被报告为药物不良反应许多DDI导致的住院事件被疾病的复杂状态掩盖1.Wi
ggins,B.S.,etal.,Circulation,2016.134(21):p.e468-e495.A糖尿
病综合管理中的药物相互作用风险B药物相互作用主要途径：CYP450与P-gp目录C阿格列汀DDI风险低，是联合用药理想选择什么
是药物相互作用（DDI）药物相互作用是由另一种药物或膳食补充剂引起的特定药物治疗效果、不良反应程度的增加或减少。按机制可分为药代动
力学相互作用与药效学相互作用1吸收DDI分布较常见2药代动力学相互作用药效学相互作用药理作用药物血浆浓度的升高或降低药物血浆浓度的
升高或降低作用部位的药物浓度临床疗效毒性影响代谢排泄MayM,etal.TherAdvEndocrinolMetab
2016.7(2):69-83.KulkarniV,etal.TherAdvDrugSaf2013,4(4):1
41.药物代谢是引起药物相互作用的主要阶段55%药物相互作用由药代动力学机制导致160%药代动力学相互作用发生在药物代谢阶段2
38%吸收45%药效学55%药代动力学60%代谢1%,分布1%,排泄405例成人门诊患者接受问卷调查，包括前4周内的人口统计学
和药物治疗的信息，使用DrugInteractionFacts软件4.0版识别潜在的药物相互作用，探究药物相互作用和处方的风险
研究在ShaheedBeheshti医科大学附属教学医院完成，从2005年3月至12月，共收集567份处方信息，潜在药代动力学相
互作用的发生程度和频率根据DrugInteractionsFacts进行分类，评估ICU患者的药物相互作用Riechelman
nRP,etal.JNatlCancerInst2007;99:592–600NazariabMA,e
tal.IranianJournalofPharmaceuticalResearch.2006,3:215-218
肝脏、小肠是药物代谢主要场所和DDI发生的主要部位药物相互作用发生部位胆管P-gp小肠?肝脏代谢物???DDI????CYP
450药物代谢物?CYP450门静脉?P-gpDDI主要发生于肝、肠内的代谢及转运阶段。以原型活性口服药物为例，药物在小肠
粘膜处吸收，除小部分药物在小肠细胞内代谢，绝大部分由门静脉输送至肝脏。在肝脏内，部分药物经肝脏代谢后，以代谢物形式从胆管排出（首
过消除）；部分以原型从胆管排入小肠以被再次吸收（肠肝循环）；部分药物进入体循环发挥效力。肝、肠内的代谢及转运阶段中，CYP450酶
和P糖蛋白（P-gp）是参与DDI发生的主要途径。DDIDDIDDIHisakaA,etal.DrugMetabPha
rmacokinet.2010,25(1):48-61(美)亚瑟·J.阿特金森著,魏伟译.临床药理学原理,科学出版社,
2008CYP450酶和P糖蛋白是发生药物相互作用两大重要途径CYP450酶是药物体内代谢关键酶P糖蛋白是药物泵出转运体是一组结
构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，参与内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）和外源性物质（如药物）的代谢。在还原状态下可与CO络
合，用紫外分光光度法扫描，在波长450nm处有特征性强吸收峰而得名1,2。P糖蛋白(P-gp)是一种ATP依赖性转运体，可将其底
物逆浓度梯度转运至细胞外，对其底物的药代动力学与药效学具有重要影响。因其底物范围较广，P-gp在药物相互作用中发挥重要影响3,4。
P糖蛋白细胞膜细胞质1.任夏洋,等.常见药物相互作用与临床合理用药初探.药品评价?2010,7(6):42-45 2.徐月
萍.中国药物与临床.2003,4(2):141-1433.NatureReviewsNephrology2009,5(
9):490-490 4.张伟霞,等.中国临床药理学杂志.2004,20(2):p139-14393%药物经CYP450酶代
谢CYP450酶是药物代谢的主要参与者，但是并非所有CYP酶（57个）都参与药物代谢根据SuperCYP数据库中1,839个已知药
物代谢反应，12种CYP450酶参与了93%外源药物的代谢其中，CYP3A4，1A2，2D6，2C9，2C19是最主要的药物代
谢酶，参与代谢药物种类比例超60％PreissnerSC,etal.PLoSOne2013,8(12):e82562C
YP450经CYP450酶代谢的药物易受药物相互作用干扰CYP450酶抑制剂/相同酶的底物抑制剂使酶活性下降，相同酶的底物彼此产生
底物水平竞争，均让药物代谢速度减慢；由于药物在体内未能及时排出而大量蓄积，致不良反应加重，甚至出现毒性反应1药物浓度CYP450酶
诱导剂使药物代谢的速度加快，药物还未起效便被排出体外，难以发挥正常疗效2小时(美)亚瑟·J.阿特金森著,魏伟译.临床药理学
原理,科学出版社,2008.CYP450多数降糖、心血管药物经CYP450酶代谢瑞格列奈吡格列酮罗格列酮卡维地洛瑞格列奈钙
拮抗剂依那普利氯沙坦厄贝沙坦磺脲类那格列奈氯沙坦厄贝沙坦华法林扎鲁司特卡托普利美托洛尔卡维地洛底物CYP2C8CY
P3A4CYP2C9CYP2D6CYP450酶卡马西平苯妥英钠圣约翰草...氟康唑甲氧苄啶胺碘酮...胺碘酮西咪替丁氟西汀.
..克拉霉素红霉素地尔硫卓…吉非罗齐尼卡地平氟康唑利福平苯巴比妥扑米酮利福平苯巴比妥/↓底物的血药浓度↑底物的血药浓度诱导
剂抑制剂TriplittC.DiabetesSpectrum2006,19(4):202-211P糖蛋白什么是P糖蛋白？与
单独用药相比，如果同时联合其他药物，而这些药物被同一转运体所转运，则可能因为竞争同一转运体而导致合用药物的血浆/组织浓度增加或减少
，进而导致药物不良反应或疗效的改变。这就是药物转运体介导的药物相互作用药物转运体种类较多，包括：P糖蛋白、多药耐药相关蛋白（MRP
）、有机阴离子转运蛋白（OAT）、有机阴离子转运肽（OATP）等等P糖蛋白一种ATP依赖的载体蛋白，是最主要的药物转运体之一P糖蛋
白结构图JAmCollCardiol.2013,61(25):2495-2502.中国临床药理学杂志2001,17(5
):386-390P糖蛋白P糖蛋白介导机制P糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内主动转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度
BCA基底外侧膜（血液）紧密连接顶端膜紧密连接紧密连接P糖蛋白P糖蛋白基底外侧膜肾表皮细胞P糖蛋白肠上皮细胞肝细胞肾单位管腔胆小管
基底外侧膜P糖蛋白P糖蛋白小管膜P糖蛋白血液P糖蛋白（P-gp）在肝脏、小肠粘膜、肾小球、血脑屏障等部位均有表达。在肠道粘膜上皮
细胞刷状缘，大部分药物进入肠腔上皮细胞后，被P-gp从上皮细胞内泵出到肠腔内，其中一部分药物会被重吸收，在反复的泵出和吸收过程中，
P-gp延长药物在细胞内的停留时间，增加了药物和酶接触的可能，由此增加肠道内药物的代谢；在肝脏，p-gp主要在胆管侧表达，使药物及
其代谢物外排至胆管；在肾脏，p-gp主要在近端小管表达，使药物及其代谢物经尿液排出JAmCollCardiol.2013
,61(25):2495-2502.中国临床药理学杂志2001,17(5):386-390多数常用药物受CYP450及P糖蛋白
途径影响50%以上临床常用药经CYP450代谢1，多种常用药、中成药可影响CYP450酶与P-gp转运体，导致药物相互作用2常用药
与中成药的药物相互作用影响常用药物影响途径对疗效的影响二甲双胍4P-gp途径在体外抑制P-gp外排活性，并抑制体外P-gp的表达，
可能影响降糖效果钙通道阻滞剂5CYP450途径可能影响降压效果他汀类5-6CYP450途径P-gp途径可能抑制药物排泄，影响调脂效
果芦荟3抑制CYP3A4和CYP2D6的作用；胰岛素增敏作用可能提高吡格列酮和瑞格列奈疗效穿心莲3抑制CYP3A4和CYP2C9的
活性；通过葡萄糖转运体4增强葡萄糖转运可能提高格列本脲、格列美脲、那格列奈、罗格列酮、吡格列酮和瑞格列奈疗效人参3CYP3A4的诱
导剂：刺激胰岛素分泌可能降低格列本脲、氯茴苯酸类、沙格列汀疗效洋葱3抑制P-gp转运可导致利托那韦在细胞内积累MesgariA
M,etal.ResPharmSci2016,11(3):177-186.RippSL,etal.DrugM
etabDispos2006,34:1742-1748.EhrhardtM,etal.BiochemPharmac
ol2004,67(2):285-292.GuengerichFP.MolInterv2003,3:194-204Ma
y,M.andC.Schindler,TherAdvEndocrinolMetab,2016.7(2):69
-83.SubhashriSHR,etal.ejpmr2018,5(4),270-272CYP450相关药物相互作用是他
汀相关肌毒性和肝毒性的危险因素肌毒性、肝毒性是他汀类药物最危险的2种不良反应CYP450相关药物相互作用是他汀相关肌毒性和肝毒性的
危险因素他汀类肌毒性危险因素肝毒性危险因素提高他汀的剂量女性、老年(尤其是>65岁)肾功能不全、甲状腺机能减退、与CYP450抑制
剂相互作用干扰药代动力学，导致活性他汀浓度的提高与其他肌毒性药物相互作用干扰药代动力学，导致额外的不良效应提高他汀的剂量既往患有肝
炎既往存在转氨酶水平升高合用CYP450抑制剂合用具有肝毒性的药物BottorffMB.PrevMedManagCare
.2004,4:S30-37CK峰值=32424U/L肌酸激酶(CK)血清肌酐(SCr)多种常用他汀类药物经CYP450酶系统代
谢，同时也是P糖蛋白底物SCr峰值=2.92mg/dLCYP450/P-gp底物1CYP2C9氟伐他汀，瑞舒伐他汀CYP2C1
9瑞舒伐他汀(少量)CYP3A4阿托伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀P-gp阿托伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，辛伐他汀肌酸激酶(U/L)血
清肌酐(mg/dL)给药后时间(周)之前：阿托伐他汀80mg/d+环孢霉素氯吡格雷75mg/d(CYP3A4底物)因肌无力入院立即
停用3药WigginsBS.etal.Circulation.2016,134(21):e468-e495Burton,
etal.AnnPharmacother.2007,41:133-137AHA发布药物相互作用安全性声明2016年，美国
心脏病学会（AHA）就药物相互作用（DDI）发布他汀类用药安全性声明，指出他汀类药物主要经CYP450酶系统代谢，同时也是P糖蛋白
的底物，在选择合并用药方案时需谨慎考虑联合药物的代谢方式WigginsBS.etal.Circulation.2016,
134(21):e468-e495A糖尿病综合管理中的药物相互作用风险B药物相互作用主要途径：CYP450与P-gp目录C阿格
列汀DDI风险低，是联合用药理想选择维格列汀西格列汀沙格列汀五种DPP-4抑制剂具有不同分子结构，通过CYP途径的药物相互作用是否
有区别？拟肽类非拟肽类阿格列汀利格列汀DeaconCF.etal.DiabetesObesMetab.?2011J
an;13(1):7-18CYP450途径沙格列汀药物相互作用风险的案例沙格列汀和强效CYP3A4/5抑制剂合用时需减量！沙格列汀
药时曲线下面积（AUC）与酮康唑联用与地尔硫卓联用一项临床研究：给予健康受试者沙格列汀10mg或100mg，地尔硫卓缓释片360m
gQD，酮康唑200mgbid，旨在观察CYP3A4抑制剂地尔硫卓（中度抑制剂）、酮康唑（强抑制剂）对沙格列汀药代动力学的影
响PatelCGetal.《ClinicalPharmacologyAdvances&Applications》
,?2011,?3(default):13CYP450途径P糖蛋白途径利格列汀药物相互作用风险的案例AUCCmax不建议利格
列汀与CYP3A4诱导剂和P糖蛋白强效诱导剂合用！变化比例40%44%利格列汀与利福平联用后药物代谢变化比例一项开放标签、多剂量临
床研究：给予受试者利福平600mg/天联用6天，接着使用利福平600mg/天加利格列汀5mg/天联用6天，然后给予利格列汀5mg
QD用12天，中间无洗脱期。在两药联用期间，药物分开服用10小时，以此减小利福平对某些药物转运蛋白的潜在抑制作用Graefe-Mo
dyUetal.Clinpharmacokinet2012;51(7):411-427.利格列汀说明书CYP450途
径维格列汀药物相互作用风险的案例不建议维格列汀与经CYP2B6代谢的药物(如抗结肠癌药物环磷酰胺，异环磷酰胺和他莫昔芬等)合
用！60%正常情况100μM维格列汀维格列汀抑制CYP2B6活性一项体外研究评估了维格列汀对CYP2B6活性的抑制作用，发现维格列
汀可结合到CYP2B6的活性腔内，并且与活性腔内氨基酸残基形成一个氢键。而疏水作用也显著促进了维格列汀与CYP2B6活性腔的结合，
结果显示，100μM维格列汀即可抑制约60％的CYP2B6活性WangYC,etal.LatAmJPharm.20
17,36(11):2306-2310西格列汀会竞争P糖转运蛋白，可能引起药物消除速率改变地高辛药时曲线下面积（AUC）与1
00mg西格列汀联用与200mg西格列汀联用一项随机双盲交叉临床研究：12例(第1部分)或20例(第2部分)受试者接受0.25mg
地高辛和100mg(第1部分)或200mg(第2部分)西格列汀或安慰剂联用，研究两药联用后药代动力学情况。P糖蛋白途径西格列汀
药物相互作用风险的案例西格列汀与地高辛联合使用需严密监测！MillerJLetal.ClinicalPharmacol
ogy&Therapeutics,?2006,?79(2):P24-P24阿格列汀不是P450酶的诱导剂或抑制
剂也不是P糖蛋白底物阿格列汀几乎不经肝脏代谢，大部分以原型排出阿格列汀西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀剂量25mg每日一次100m
g每日一次50mg每日两次5mg每日一次5mg每日一次拟肽类结构-+++-选择性抑制DPP-4超过DPP-8/9的倍数>1400
0>2600<100<100>10000选择性抑制DPP-4超过FAP的倍数>14000>5550>300>4000<1
00标准剂量下24小时内DPP-4酶抑制效力≥80%≥80%≥80%≥70%≥80%活性GLP-1升高水平3-4倍2倍2-3倍1.
5-2倍2-3倍血药浓度达峰时间tmax(h)1-21-41-2原型：2代谢物：41-3CYP酶代谢几乎不CYP3A4CYP2C
8～55%经非CYP酶途径代谢(LAY151)CYP3A4/5几乎不P糖蛋白底物NA++++以原型排泄比例(%)957922.62
490肾排泄比例(%)63.3–7675-8785755粪便排泄比例(%)10-1313-212-4.52285BaettaR
,etal.Drugs2011,71(11):1441-1467IndianJEndocrinolMetab.?
2011,15(4):298–308《老年人多重用药安全管理专家共识》阿格列汀基本不经CYP450代谢，也不是P-gp底物阿格列汀
在人体内基本不经CYP450酶代谢，不存在药物代谢酶相关的相互作用阿格列汀不是P-gp底物，与P-gp底物，P-gp抑制剂合用不存
在临床意义的相互作用中华糖尿病杂志,2018,25(9),p:706《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识(2018年版)》阿格列
汀相互作用极少，联合用药更安全阿格列汀分子结构独特，对DPP-4酶高选择，不经细胞色素P450代谢，与其他药物相互间作用少，联合用
药更安全中华内科杂志,2018,57(9),p:6260.60.81.0
1.21.41.6阿格列汀与多种CYP酶或P糖蛋白底物合用时无须调整剂量阿格列汀合并用药PK比
值（98%CI）推荐肾脏排泄：阿格列汀100mg，qd6天二甲双胍1000mg，bid6天AUCCmax剂量无须调整CY
P1A2底物：阿格列汀25mg，qd7天R-华法林qd7天AUCCmax剂量无须调整吡格列酮45mgqd12天CYP
2C8底物：阿格列汀25mg，qd12天AUCCmax剂量无须调整CYP2C9底物：阿格列汀25mg，qd8天格列本脲5
mg单次剂量AUCCmax剂量无须调整CYP2D6底物：阿格列汀100mg，qd7天氢溴酸右美沙芬30mg单次剂量AUC
Cmax剂量无须调整阿托伐他汀80mgqd7天CYP3A4底物：阿格列汀25mg，qd7天AUCCmax剂量无须调整地高
辛0.2mgqd10天P糖蛋白底物：阿格列汀25mg，qd10天AUCCmax剂量无须调整阿格列汀FDA产品说明书0.6
0.81.01.21.41.6阿格列汀与
多种CYP酶或P糖蛋白抑制剂合用时无须调整剂量比值（98%CI）推荐合并用药阿格列汀PK肾脏排泄：西米替丁400mg，qd6
天阿格列汀100mg，qd6天AUCCmax剂量无须调整CYP2C8/9抑制剂：吉非罗齐600mg，bid7天AUCCma
x阿格列汀25mg，单次剂量剂量无须调整CYP2C9抑制剂：氟康唑200mg，qd7天AUCCmax阿格列汀25mg，单
次剂量剂量无须调整CYP3A4抑制剂：酮康唑400mg，qd7天AUCCmax阿格列汀25mg，单次剂量剂量无须调整P糖蛋
白抑制剂：环孢素600mg，单次剂量AUCCmax阿格列汀25mg，单次剂量剂量无须调整阿格列汀FDA产品说明书阿格列汀在药
物联合治疗中表现的更安全药物是否经过CYP450途径代谢是否是P糖蛋白底物与其他药物的相互作用与其他药物相互作用的途径需要特殊注意
的药物使用建议阿格列汀非P糖蛋白底物，几乎不经过CYP450酶代谢目前尚未发现阿格列汀具有临床意义的CYP相关的药物相互作用沙格
列汀是是酮康唑（沙格列汀AUC↑145%，Cmax↑62%；酮康唑AUC↓13%，Cmax↓16%），地尔硫卓缓释剂（沙格列
汀AUC↑109%，Cmax↑63%；地尔硫卓Cmax↑15%）利福平（沙格列汀AUC↓76%c，Cmax↓53%）辛伐他汀
（沙格列汀AUC↑12%，Cmax↑21%）法莫替丁（沙格列汀Cmax↑14%）CYP450酶途径与强效CYP3A4/5抑制剂
(如酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素#)合用时，应将沙格列汀的剂量限制为2.5mg/天西格列汀是是地高辛（地高辛AUC↑1
1%,Cmax↑18%）环孢素（西格列汀AUC↑29%，Cmax↑68%）P糖蛋白途径与地高辛联合使用需紧密监测?利格列汀是
是利福平（利格列汀AUC↓40%，Cmax↓44%）CYP诱导剂?P糖蛋白途径CYP450途径与利福平合用时强烈建议使用其他替代
药物代替利格列汀维格列汀少量是缬沙坦（缬沙坦AUC↑24%，Cmax↑14%）P糖蛋白途径可能#其他CYP3A4/5抑制剂包括阿扎
那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦常见CYP诱导剂包括利福平、卡马西平、巴比妥类、乙醇等AUC（药时曲线下面
积）或Cmax（药物峰浓度）的改变是否对临床用药产生影响仍有待更多证据支持，但目前的发现亦应引起临床医生的注意1.各产品说明书
4.ScheenAJ.ClinPharmacokinet.2010Sep;49(9):573-88.2.陈莉明.中华糖尿病
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5.PatelCGetal.ClinPharmacol.201
1;3:13-253.魏春燕，吴逢波，徐珽等.CYP450与药物相互作用.中国药业,2014,23(6):
17-20阿格列汀不与临床常用心血管药物发生相互作用分类药物代谢途径抗血小板药氯吡格雷CYP3A4底物（经肝酶转化为活性代谢物）调
脂药阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀CYP3A4底物非诺贝特吉非罗齐CYP3A4底物ARB氯沙坦厄贝沙坦CYP2C9β受体阻断剂美托洛尔
比索洛尔卡维地洛CYP2D6底物普萘洛尔CYP1A2，2D6，3A4抑制剂CCB硝苯地平维拉帕米地尔硫卓CYP3A4抑制剂抗凝药华
法林CYP2C9、3A4、2C19、1A2底物抗心衰地高辛不经CYP450代谢，但经跨膜转运体P糖蛋白代谢药学实践杂志2002,
20(1):52-55阿格列汀产品说明书总结糖尿病管理中普遍存在多药联用，需要关注药物相互作用CYP450酶和P糖蛋白是引起
药物相互作用的重要途径不同DPP-4抑制剂由于药物代谢特点差异，对药物间的相互作用也不一样阿格列汀几乎不经CYP450代谢又非P糖
蛋白底物,与临床目前常用心血管药物无CYP450或P糖蛋白途径的相互作用。为需要联合用药的糖尿病患者提供了一种较安全的选择THA
NKS大家好，今天我们的要介绍的是“尼可兼容，从欣选择”。大家知道，临床治疗中，药物之间的相互作用会对疗效和安全性产生很大的影响，
是不容忽视的，那么糖尿病治疗中，药物相互作用具体又有哪些？如何减少？下面我们一一进行介绍。我们的内容分成3部分，首先是糖尿病综合管
理中的药物相互作用风险。流调显示，中国2型糖尿病患者的并发症及合并症的发生率较高，特别是微血管和大血管的并发症非常普遍。因此，2型
糖尿病患者通常需要进行综合管理，包括血糖管理、血脂管理、血压管理、糖尿病并发症管理和其他合并症管理等等，多药联合应用不可避免。随着
患者病程的延长，年龄的增长或发生各种急、慢性并发症，以及血脂异常、高血压、心血管疾病等的风险增加，患者往往接受多药联合治疗，已达到
血糖控制目标；此外，伴发的多种疾病也需要相应的药物治疗，因此除降糖药外，患者往往接受多药联合治疗，例如，42.9%的糖尿病患者联用
降压药，23.1%的患者联用调脂药，18.5%的患者联用抗血小板药，不难看出，我国糖尿病患者联合用药非常普遍。而临床实践发现，老年
患者联合用药比例更高。老年患者往往伴随较多的基础疾病，年龄越大，多药联合比例越高，65岁以上人群中，59%的男性及57%的女性会使
用5种以上药物。联合用药种类越多，药物相互作用的风险也越高。BMJ发表文章提示药物数量的小幅增加对潜在相互作用有很大的影响；一项瑞
典的研究也显示，联合用药的种数与DDI发生风险正相关。药物相互作用除了影响治疗疗效，也可能导致严重的后果。据统计，药物相互作用占所
有药品不良事件的30%以上。药物相互作用的影响程度不同，从无临床表现到入院治疗甚至导致患者死亡皆有可能。一项研究对巴西一家公立医院
的处方数据和医疗记录进行了回顾性横断面分析，包含589例患者和3,585份处方，发现药物相互作用会导致ICU住院率和院内死亡率升高
。此外，过去在新药的开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，上市后才因为严重的药物
相互作用而退市。在1980-1998年的近20年里，由于发生严重不良反应，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5
种药物与CYP450介导的代谢性DDIs相关，例如，特非那丁、阿司咪唑、西沙必利都是CYP3A4酶的底物，合用CYP3A4抑制剂能
显著的抑制其代谢，引起母药血药浓度增高，使潜在的Q-T间期延长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增。美国心脏协会(AHA)指出，约2.
8%的住院治疗是由药物相互作用直接导致。但由于DDI事件常被报告为药物不良反应，复杂的疾病状态使DDI不易被识别，因此临床实际中很
可能低估了DDI继发住院的实际发生率，药物相互作用风险仍被低估。下面介绍的第二部分，药物相互作用的主要途径：CYP450与P-糖蛋
白。首先我们先来明确一下，什么是药物相互作用？药物相互作用是由另一种药物或膳食补充剂引起的特定药物治疗效果、不良反应程度的增加或减
少。按机制可分为药代动力学相互作用与药效学相互作用。其中，药代动力学作用通过吸收、分布、代谢和排泄影响药物的血浆浓度，改变其作用效
力；药效学作用通过影响药物对靶位的作用、改变体液和电解质平衡以及作用于同一生理生化系统产生拮抗或协同作用导致药物疗效产生变化。临床
上，药代动力学相互作用较为常见，约55%的药物相互作用由药代动力学机制导致，此外，药物代谢是引起药物相互作用的主要阶段，有研究显示
，60%的药代动力学相互作用发生在药物代谢阶段，其余38%发生在吸收阶段，余下2%发生在分布和排泄阶段。肝脏、小肠是药代动力学相关
药物相互作用的主要部位。DDI主要发生于肝、肠内的代谢及转运阶段。以原型活性口服药物为例，药物在小肠粘膜处吸收，除小部分药物在小肠
细胞内代谢，绝大部分由门静脉输送至肝脏。在肝脏内，部分药物经肝脏代谢后，以代谢物形式从胆管排出，也就是我们常说的首过消除；部分以原
型从胆管排入小肠以被再次吸收，进入肠肝循环；部分药物进入体循环发挥效力。肝、肠内的代谢及转运阶段中，CYP450酶和P糖蛋白是DD
I发生的主要途径。CYP450酶和P糖蛋白是药物相互作用的两大重要途径：CYP450酶是药物体内代谢的关键酶。绝大多数的药物相互作
用是因CYP酶系统的氧化代谢引起的。P糖蛋白负责细胞内外的药物转运，在药物相互作用发挥重要作用。CYP450酶是药物代谢的主要参与
者，但是并非所有CYP酶都参与药物代谢。根据SuperCYP数据库中1,839个已知药物代谢反应，12种CYP450酶参与了93%
外源药物的代谢，也就是说，93%药物经CYP450酶代谢。其中CYP3A4，1A2，2D6，2C9，2C19是最主要的药物代谢酶，
参与代谢药物种类比例超过60%。经CYP450酶代谢的药物易受食物或药物相互作用干扰。代谢阶段的药物相互作用可分为酶抑制作用和酶诱
导作用。抑制剂使酶活性下降，相同酶的底物彼此产生底物水平竞争，均让药物代谢速度减慢；由于药物在体内未能及时排出而大量蓄积，致不良反
应加重，甚至出现毒性反应。反过来，诱导剂使药物代谢的速度加快，药物还未起效便被排出体外，难以发挥正常疗效。CYP450酶是一组由许
多同工酶组成的超基因大家庭，由17个基因家族，42个亚家族，55个基因组成。其中CYP3A4是成人肝CYP450S中最重要的成分，
约占CYP450S总量的30%~40%，该酶在许多内外源化合物的代谢中均起着重要作用，参与红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢素、奥美
拉唑、可的松、雌二醇、HMG-CoA拮抗剂等38个类别共150多种药物在体内的代谢。多数降糖、心血管药物经CYP450酶代谢，
如瑞格列奈、吡格列酮、罗格列酮是CYP2C8的底物，而吉非罗齐、尼卡地平、氟康唑是CYP2C8的抑制剂，联用时可能升高降糖药物的血
药浓度，导致低血糖风险增加，反过来，利福平、苯巴比妥是CYP2C8的诱导剂，与上述几种降糖药联用可能导致降糖药的血药浓度降低，可能
影响血糖控制疗效；再举一个例子，磺脲类是CYP2C9酶的代谢底物，氟康唑、甲氧苄啶与之联用可能升高血药浓度，导致低血糖，而利福平和
苯巴比妥与之联用可能导致血糖控制不佳。前面介绍了CYP450酶，下面介绍药物相互作用的另一个重要途径——P糖蛋白，P糖蛋白是由多药
抗药基因（MDR）表达的一种ATP依赖性载体蛋白，是以140Kda的前体蛋白经糖基化后形成的分子量为170Kda的糖蛋白，表达在细
胞的浆膜上，是最主要的药物转运体之一。与单独用药相比，如果同时联合其他药物，而这些药物被同一转运体所转运，则可能因为竞争同一转运体
而导致合用药物的血浆/组织浓度增加或减少，进而导致药物不良反应或疗效的改变。即药物转运体介导的药物相互作用。P糖蛋白的作用是将药物
，包括其他化学物质从细胞内主动转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。如上图所示，P糖蛋白在小肠粘膜、肝脏、肾小球、血脑屏障等部位均有
表达。在肠道粘膜上皮细胞刷状缘，大部分药物进入肠腔上皮细胞后，被P糖蛋白从上皮细胞内泵出到肠腔内，其中一部分药物被重吸收，在反复的
泵出和吸收过程中，P糖蛋白延长药物在细胞内的停留时间，增加了药物和酶接触的可能，由此增加肠道内药物的代谢；在肝脏，P糖蛋白主要在胆
管侧表达，使药物及其代谢物外排至胆管；在肾脏，P糖蛋白主要在近端小管表达，使药物及其代谢物经尿液排出。总而言之，肠道和肝脏中的P糖
蛋白增加药物的非肾清除，增加随粪排泄量；肾小管上皮细胞上的P糖蛋白则增加肾清除。50%以上临床用药经CYP450代谢。多种常用药、
中成药都可影响CYP450酶与P糖蛋白代谢，导致药物相互作用。举例来说，穿心莲可能提高格列本脲、格列美脲、那格列奈、罗格列酮、吡格
列酮和瑞格列奈的疗效；而人参可能降低格列本脲、吡喹酮、氯茴苯酸类、西格列汀、沙格列汀的降糖疗效。CYP450相关药物相互作用是他汀
相关肌毒性和肝毒性的危险因素。他汀类药物治疗导致肌毒性的原因比较多，如患者肾功能不全、甲状腺机能减退，此外，与CYP450抑制剂相
互作用干扰药代动力学，导致活性他汀浓度的提高，以及与其他肌毒性药物相互作用干扰药代动力学，导致额外的不良效应也是重要原因。同样，他
汀类药物合用CYP450抑制剂可能诱导肝毒性。多种常用他汀类药物既经CYP450酶系统代谢，同时也是P糖蛋白底物，如氟伐他汀、瑞舒
伐他汀、洛伐他汀等。一项病例报告中，患者之前使用阿托伐他汀和环孢霉素治疗，后再原来药物基础上加用氯吡格雷治疗，27天后，患者因肌无
力入院，她的血清肌酐先前稳定在1.58和2.04mg/dL之间，已增加到2.9mg/dL。最初，肌酸激酶水平报告为96,000
U/L，正常值应<180。入院后，立即停用环孢霉素、氯吡格雷和阿托伐他汀，并采用强制碱性利尿实施静脉补液方案。患者的血清肌酐恢复
到基线，CK在10天内逐渐下降至873U/L，随后回到正常范围内。在此期间，肌肉酸痛和虚弱消退，患者完全康复。2016年，美国心
脏病学会就药物相互作用发布他汀类用药安全性声明，指出他汀类药物主要经CYP450酶系统代谢，同时也是P糖蛋白的底物，在选择合并用药
方案时需谨慎考虑联合药物的代谢方式。最后我们介绍的是，阿格列汀的药物相互作用风险低，是联合用药的理想选择。5种DPP-4抑制剂具有
不同分子结构特点，维格列汀、西格列汀和沙格列汀属于拟肽类；而阿格列汀和利格列汀属于非拟肽类。不同DPP-4抑制剂通过CYP途径的药
物相互作用是否有区别？接下来我们会进行详细的分析。沙格列汀在用药时需注意与CYP450酶抑制剂使用时可能出现的药代动力学影响。一项
临床研究给予健康受试者沙格列汀10mg或100mg，地尔硫卓缓释片360mgQD，酮康唑200mgbid后发现，沙格列汀
的AUC面积分别上升109%和142%。因此，沙格列汀和强效CYP3A4/5抑制剂合用时需减量。一项开放标签、多剂量临床研究给予受试者利福平600mg/天联用6天，接着使用利福平600mg/天加利格列汀5mg/天联用6天，然后给予利格列汀5mgQD用12天，中间无洗脱期。发现利格列汀与利福平联用后AUC和Cmax分别下降40%和44%。因此，临床不建议利格列汀与CYP3A4诱导剂和P糖蛋白强效诱导剂合用。本研究旨在评估维格列汀对CYP2B6活性的抑制作用，试图表明维格列汀与经CYP2B6代谢的抗结肠癌药物之间潜在的药物相互作用。计算机模型分析显示维格列汀可以很好地对接CYP2B6的活性腔，并与活性腔中的氨基酸残基形成长约2.8nm的氢键。同时，疏水相互作用也显着促成维格列汀与CYP2B6的活性腔的强结合。为了证明维格列汀对CYP2B6活性的抑制作用，在体外使用HLMs催化的安非他酮代谢，结果显示100μM维格列汀抑制约60％的CYP2B6活性。西格列汀会相互竞争P糖转运蛋白，可能引起药物消除速率改变。一项随机双盲交叉临床研究显示：12例或20例受试者接受0.25mg地高辛和100mg或200mg西格列汀或安慰剂联用，发现西格列汀与100mg和200mg地高辛联用后，其AUC分别上升11%和18%。因此，西格列汀与地高辛联合使用需紧密监测。阿格列汀既不是P450酶的诱导剂或抑制剂也不是P糖蛋白底物，那么阿格列汀与常用药物间的相互作用是怎样的呢？与其他DPP-4抑制剂相比，阿格列汀几乎不经肝脏代谢，95%都以原型排出。2018版《老年人多重用药安全管理专家共识》指出：阿格列汀在人体内基本不经CYP450酶代谢，不存在药物代谢酶相关的相互作用。阿格列汀不是P糖蛋白底物，与P糖蛋白底物、P糖蛋白抑制剂合用不存在临床意义的相互作用。2018年版《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识》也指出：阿格列汀分子结构独特，对DPP-4酶高选择，不经细胞色素P450代谢，与其他药物相互间作用少，联合用药更安全。阿格列汀的美国版本说明书中记载：阿格列汀与多种酶或P糖蛋白底物合用时无须调整剂量。阿格列汀的美国版本说明书中记载：阿格列汀与多种酶或P糖蛋白底物合用时无须调整剂量。阿格列汀是几乎不经CYP450代谢又非P糖蛋白底物的DPP-4抑制剂，因此在药物联合时表现的更安全。从上表可以看出，阿格列汀不与临床常用心血管药物发生药物相互作用，合用较安全。综上所述，我们可以总结出以下几点：糖尿病患者中普遍存在多药联用，需要关注药物间相互作用CYP450酶和P糖蛋白是引起药物相互作用的重要途径不同DPP-4抑制剂由于药物代谢特点差异，对药物间的相互作用也不一样阿格列汀几乎不经CYP450代谢又非P糖蛋白底物,与临床目前常用心血管药物无CYP450或P糖蛋白途径的相互作用。为需要联合用药的糖尿病患者提供了一种较安全的选择。谢谢大家。 |
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