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早在1998年，就有研究人员最早发现间充质干细胞（mesenchymal stem cells， MSCs）具有免疫抑制功能，其在治疗自身免疫性疾病中有很好的应用前景。此前研究认为，MSCs的免疫抑制作用与其所处的炎症微环境密切相关，一方面炎症因子赋予MSCs免疫抑制功能，另一方面炎症因子的多样性及其水平的动态变化又决定MSCs免疫调节能力的可塑性。此外，不同微环境下MSCs的免疫特性和免疫调节机制也是当前国际MSCs治疗研究领域的热点。 近日，来自中国科学院上海营养与健康研究所时玉舫、王莹课题组系统分析了低氧条件下MSCs的蛋白表达谱，发现其分泌的胰岛素样生长因子-2（insulin like growth factor-2，IGF-2）是治疗自身免疫性疾病的重要分子，并揭示了IGF-2执行免疫抑制功能的分子机制及其在对抗自身免疫性疾病中的应用潜能。相关研究结果发表于国际学术期刊Cell Metabolism上。该研究通过系统比对不同培养条件下的MSCs对自身免疫性疾病的治疗作用，发现低氧培养条件下人源MSCs通过分泌IGF-2有效治疗模型动物自身反应性脑脊髓炎。该作用主要依赖于IGF-2对于PD-L1巨噬细胞的促进作用，并通过PD-L1提高Treg的分化，执行对自身免疫性疾病的抑制作用。通过分析巨噬细胞，研究人员发现IGF-2不影响成熟巨噬细胞向具有抗炎功能巨噬细胞的转变，而是作用于单核细胞向巨噬细胞分化成熟的过程，使得在IGF-2调控下成熟的巨噬细胞具备持续的免疫抑制能力。这一作用的形成与IGF-2通过表观遗传调控和代谢重编程使得巨噬细胞处于对氧化磷酸化的代谢偏向性密切相关。此外，阻断线粒体电子传递链复合物V的活性能够抑制IGF-2重编程巨噬细胞上PD-L1的高表达及其促进Treg分化的能力。 综上所述，该研究阐明了低氧条件下MSCs通过IGF-2赋予成熟过程中巨噬细胞的氧化磷酸化代谢偏向性，诱导抗炎巨噬细胞的形成并促进Treg分化，从而有效抑制自身免疫性疾病，为自身免疫性疾病的治疗提供了新的策略和效应分子。 推荐阅读原文： IGF-2 preprograms maturing macrophages to acquire oxidative phosphorylation-dependent anti-inflammatory properties. Recent investigations revealed that macrophages could be trained with an altered responsiveness, raising the possibility of combating autoimmune diseases by imparting anti-inflammatory capabilities to these cells. While investigating the effect of mesenchymal stem cells on experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), we found a critical role of insulin-like growth factor 2 (IGF-2) in training macrophages to become anti-inflammatory during their maturation. IGF-2 exerts its effects by preprogramming maturing macrophages to commit oxidative phosphorylation (OXPHOS). IGF-2-preprogrammed macrophages maintained the mitochondrial complex V activities even upon pro-inflammation stimulation, thus enabling an elevated programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression. PD-L1 neutralization abolished the beneficial effect of IGF-2 on EAE. Furthermore, adoptive transfer of IGF-2-preprogrammed macrophages to EAE mice increased Tregs and alleviated the diseases. Our results demonstrate that shaping macrophage responsiveness by IGF-2 is effective in managing inflammatory diseases, and the OXPHOS commitment can be preset to determine the anti-inflammatory fate of macrophages. |
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